专利名称：2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及制药领域，具体涉及(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐、晶型物、其制备方法及医药用途。
背景技术：
心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病，近年来以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，因此，对这类疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，但血小板的黏附、聚集也是血栓形成的起始环节。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用，而抗血小板凝集药一直是人们研究的热点。
本发明人在中国专利申请201010104091. 5和201010624329. 7中描述了包括
(S)-2- (2-(乙酰氧基)-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)_2_ (2-氯苯基)-乙酸甲酯在内的一类具有抗血小板凝集作用的新型2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法，但上述专利申请未对标题化合物的盐酸盐及其晶型物的制备和表征进行描述。中国专利01815108. 6公开了抗血小板新药普拉格雷的盐酸盐比其相应的游离碱具有更好的生物利用度，但普拉格雷盐酸盐的化学性质非常不稳定，这给其原料药及制剂的制备和贮存带来很大的难度。物质的晶型是物质存在状态的形式，药物作为治疗疾病的物质，必然会存在不同的晶型。药物的晶型可以影响物质的理化性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物晶型必然是药物研究、检测和监管的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。
发明内容
本发明公开了式I所示的(S)-2-(2_(乙酰氧基)-6，7_ 二氢噻吩并[3，2_c]吡啶-5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(以下简称式I化合物)，该盐酸盐具有
非常好的化学稳定性。
权利要求
1.如式I所不的(S)-2-(2-(乙酸氧基)-6,7- 二氢噻吩并[3,2_c]批啶-5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐
2.权利要求I所述的式I化合物的晶型物A，其特征在于使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的20在14. I和24. 5有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的晶型物A，其特征在于其X-射线衍射图，以度表示的20还在 8. 5,11. 6,12. 3,16. 0,17. 1,17. 4,18. 6,18. 9,21. 8,22. 2,23. 7,24. 7,25. 9,26. 7,28. 4、29. 3、37. 7有一个或多个衍射峰。
4.根据权利要求2 3所述的晶型物A，其DSC扫描的最大吸热转变约在120°C左右。
5.根据权利要求2 4所述的晶型物A，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约 3450. 2CHT1，2995. ScnT1,1763. 9cm_1,1715. 9cm_1,1481. Icm1,1384. 2cm_1,1208. lcm\1182. 4cm \ 1076. 2cm S 957. 3cm S 914. Icm 1, 756. 4cm 1, 527. 8cm 1, 505. 3cm 1 处有吸收峰。
6.权利要求I 5中所述(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7_二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐及其晶型物A的制备方法，包括如下步骤 (1)将(S)-2-(2-(乙酸氧基)-6,7-二氢噻吩并[3, 2-c]卩比唳-5 (4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶于少量的有机溶剂，溶剂选自丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、乙醚中的一种或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选丙酮； (2)在_40°C 40°C范围内，优选温度范围在-20°C (TC，向上述溶液中缓慢通入干燥的氯化氢气体，或者缓慢滴加浓盐酸，或者滴加溶有氯化氢气体的有机溶剂，如氯化氢乙醚溶液，控制溶液的pH值在0. I 3，优选pH值在I 2 ; (3)在-40°C 40°C范围内，将上述溶液静置或缓慢搅拌，逐渐析出白色固体，优选温度范围在-20°C (TC ； (4)过滤，用少量不溶性有机溶剂洗涤，溶剂选自乙醚、石油醚、丙酮、正己烷、环己烷中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，得到白色固体； (5)在10°C 80°C范围内，将上述白色固体在减压下进行干燥，得(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6, 7_ 二氧喔吩并[3,2_c]卩比唳-5 (4H)-基)_2_ (2_氣苯基)-乙酸甲酷盐酸盐,优选温度为20°C 60°C。
7.一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有权利要求I 5中所述(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7_ 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐及其晶型物A和药学上可接受的载体。
8.如权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、缓释片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
全文摘要
本发明公开了(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐、其晶型物A及其制备方法和医药用途，含有本发明化合物的药物组合物可用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物。
文档编号C07D495/04GK102775421SQ201110119708
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者单佳祺, 孙宏斌, 袁方 申请人:江苏威凯尔医药科技有限公司