专利名称：一种制备(+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备(+)_(S_)-氯卩比格雷硫酸氢盐、S卩(+) - (S-) - α - (2_氯苯基)-4, 5,6, 7-四氢噻吩并[3,2-C]卩比唳基-5-乙酸甲酯硫酸氢盐I晶型的方法,属于化学药品制备技术领域。
背景技术：
氯吡格雷硫酸氢盐是一种抗血栓形成药，分子结构式如式2所示
权利要求
1.一种制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在于 包括以下步骤 (1)将游离的(+)-(S-)-氯吡格雷(式I)溶解到含3 6个碳原子的甲酸酯和/或乙酸酯和/或丙酸酯溶剂中，搅拌，控制温度在15 40°C ； (2)恒温搅拌下加入(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的晶种； (3)恒温搅拌下滴加质量浓度为5 40%的浓硫酸溶液，该浓硫酸溶液为98%的浓硫酸溶于含3 6个碳原子的甲酸酯和/或乙酸酯和/或丙酸酯溶剂所得的溶液； (4)恒温搅拌下析晶，然后过滤、洗涤、干燥，即得I晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(式2);
2.根据权利要求I所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在于步骤(I)、(3)中所述含3 6个碳原子的甲酸酯和/或乙酸酯和/或丙酸酯溶剂为下列之一或一种以上的混合物甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯。
3.根据权利要求I或2所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在于步骤(I)中所述溶剂和(+)-(S-)-氯吡格雷的质量比为8 20 1，优选为10 I。
4.根据权利要求3所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在于步骤(I)中所述的温度优选为20 25°C。
5.根据权利要求I所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在于步骤(2)中所加入的晶种与游离的(+)-(S-)_氯吡格雷摩尔比为I 2 400，优选为I : 10 200。
6.根据权利要求I所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在于步骤⑶中所滴加的硫酸和游离的(+)-(S-)-氯吡格雷的摩尔比为I. O 1.2 I。
7.根据权利要求I或6所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在于步骤(3)中所述浓硫酸和溶剂的质量比为I : 2 18。
8.根据权利要求I所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在于步骤(4)中所述恒温搅拌时间为0. 5 4小时。
9.根据权利要求1、2、5、6或8所述制备(+)-(S-)_氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在于步骤(I)中所述(+)-(s-)-氯吡格雷的制备方法为将(+)-(s-)-氯吡格雷盐溶于二氯甲烷溶剂中，在O 5°C温度下加入碳酸氢钠水溶液反应，即生成游离的(+) - (S-)-氯卩比格雷。
10.根据权利要求9所述制备(+)-(S-)_氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在于所述的(+)-(S-)_氯吡格雷盐为(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐或硫酸盐，优选为(+) - (S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐。
11.根据权利要求10所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐I晶型的方法，其特征在 于所述碳酸氢钠与(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐的摩尔比为1.2 I。
全文摘要
本发明提供了一种新的制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，将(+)-(S-)-氯吡格雷(游离碱)溶解在有机溶剂中，搅拌，控制温度为15～40℃，加入晶种，滴加5～40％的浓硫酸溶液，恒温搅拌一定时间后过滤、洗涤、干燥，即得。本发明制备工艺反应条件温和，适合任何季节性的温度变化而不需要特别的控温设备，硫酸滴加过程不易结块，操作简单，可控性强，工艺时间短，更适合工业化放大生产的需求；产品收率高达85％以上，且产品纯度高，1晶型含量可达99％以上，晶型质量稳定性好。
文档编号C07D495/04GK102796114SQ20111013625
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月25日 优先权日2011年5月25日
发明者华长华, 金志平 申请人:浙江京新药业股份有限公司