专利名称：一种地西他滨的合成与工业化生产方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗骨髓增生异常综合症的化合物的制备方法，具体涉及地西他滨的合成与エ业化生产方法。
背景技术：
地西他滨是1964年合成的天然核苷-2-脱氧胞苷类似物，在骨髓增生异常综合症患者中，具有引致DNA降甲基化，从而达到控制细胞分化和増殖作用，实现其药物治疗意义。地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内，地西他滨被脱氧胞苷激酶磷 酸化，以磷酸盐的形式与DNA结合。高浓度的地西他滨结合可抑制DNA合成，从而诱导细胞死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨结合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能。非增殖细胞对该药相对不敏感。地西他滨的抗肿瘤活性并不仅仅来自于其特异的DNA甲基化转移酶抑制作用，其他的作用机制还在研究中。地西他滨可以诱导某些基因局部染色体重组，可增加细胞中组蛋白去こ酰基酶-I的释放，解除P21WAF1的抑制作用。地西他滨和组蛋白去こ酰基酶抑制剂联合应用，可加强染色体重组，激活非甲基化原因沉默失活的抑癌基因。地西他滨的经典合成路线如下I、地西他滨于1964年由Pliml和Sorm合成。其合成主要反应过程是三甲基硅烷化保护的ニ氢-S-三嗪与氯代脱氧核糖在SnCl4的催化作用下缩合得到地西他滨。
权利要求
1.一种制备地西他滨的方法，该方法包括1)2-脱氧-1_α，β-(4-氨基-1，3，5-三嗪_2_1 (H)-酮-I-基)-3，4- ニ -(O-Fmoc)-D-核糖的制备将2-脱氧-1-α，β -氯-3，4- ニ -(O-Fmoc)-D-核糖的こ醚溶液加入ニ氯甲烷，然后再加入新制的2-(三甲基硅氨基)-4-(三甲基硅氧基)-S-三嗪的ニ氯甲烷溶液，保温滴加三氟甲磺酸三甲基硅酷，减压浓縮，得2-脱氧-I- α, β -(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-1 (H)-酮-I-基)-3，4- ニ - (O-Fmoc) -D-核糖；2)β -5-氮杂-2-脱氧胞苷的制备将 2-脱氧-1_α，β-(4-氨基-1，3，5-三嗪 _2_1 (H)-酮-I-基)-3，4-ニ-(O-Fmoc)-D-核糖、ニ氯甲烷、吡啶和三こ胺室温搅拌反应，减压浓缩，柱层析，得地西他滨。
2.根据权利要求I所述的制备地西他滨的方法，其中2-脱氧-1-α，β-氯-3，4- ニ -(O-Fmoc)-D-核糖按如下方法制备1)2-脱氧-D-核糖-α，β -甲苷的制备将2-脱氧-D-核糖加入含氯化氢的甲醇溶液，后加入吡啶，减压浓縮，最終得2-脱氧-D-核糖-α，β -甲苷；2)2-脱氧-3，5-ニ芴甲氧羰基-D-呋喃核糖-1-α，β -甲苷的制备将2-脱氧-D-核糖-α，β-甲苷溶解于无水吡啶中，后加入芴甲氧基甲酰氯，反应后柱层析，减压浓缩得2-脱氧-3，5- ニ芴甲氧羰基-D-呋喃核糖-1-α，β -甲苷；3)2-脱氧-1-α，β-氯-3，4-ニ-(O-Fmoc)-D-核糖的制备将2-脱氧-3，5- ニ芴甲氧羰基-D-呋喃核糖-I- α，β -甲苷溶于无水こ醚中，通入无水HCl气体，减压浓缩，得2-脱氧-1-α，β-氯-3，4-ニ-(O-Fmoc)-D-核糖的こ醚溶液。
3.根据权利要求I所述的制备地西他滨的方法，其中2-(三甲基硅氨基)-4-(三甲基娃氧基)-S-ニ嗪按如下方法制备
4.根据权利要求I所述的制备地西他滨的方法，其中所述地西他滨按如下方法精制将地西他滨粗品加入甲醇中加热至溶清，热滤，自然析晶，过滤，真空干燥得地西他滨成品。
5.根据权利要求I所述的制备地西他滨的方法，其特征在于，所述2-(三甲基硅氨基)-4-(三甲基硅氧基)-S-三嗪和2-脱氧-1-α，β -氯-3，4- ニ-(O-Fmoc)-D-核糖的摩尔比为I 2。
6.根据权利要求I所述的制备地西他滨的方法，其特征在于，三氟甲磺酸三甲基硅酯和2-脱氧-1-α，β-氯-3，4-ニ-(O-Fmoc)-D-核糖的摩尔比为I 2。
7.根据权利要求I所述的制备地西他滨的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自ニ氯甲烷、三氯甲烷或こ臆。
8.根据权利要求I所述的制备地西他滨的方法，其特征在干，2-脱氧-1-α，β-(4_氨基-1，3，5-三嗪-2-1 (H)-酮-I-基)-3，4- ニ - (O-Fmoc) -D-核糖制备中反应温度O 30°C，反应时间2 8小时。
9.根据权利要求I所述的制备地西他滨的方法，其特征在于2_脱氧-1-α，β-(4_氨基-1，3，5-三嗪-2-1 (H)-酮-I-基)-3，4- ニ - (O-Fmoc) -D-核糖制备步骤中，所得产物中β与α异构体比例为I. 14 I. 33。
全文摘要
本发明涉及一种地西他滨的合成与工业化生产方法，即以2-脱氧-D-核糖为原料，与甲醇反应得到甲苷，3，5-二羟基用9-芴甲氧羰基保护，然后与氯化氢反应得到1-氯芴糖，1-氯芴糖再与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶反应，然后脱保护基，精制后得到地西他滨。本发明的特点是1-氯芴糖与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶缩合反应中不需要四氯化锡，避免原料药中重金属超标的问题；同时控制三氟甲磺酸三甲基硅酯的量和反应条件，使产物中β体含量增加。
文档编号C07H1/00GK102827224SQ201110162020
公开日2012年12月19日 申请日期2011年6月16日 优先权日2011年6月16日
发明者邹国勇, 李巍, 郭柯馨, 陈婧 申请人:江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司