专利名称：一类积雪草酸氨丁三醇盐晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及积雪草酸氨丁三醇盐晶型A和B，及其制备方法。
背景技术：
积雪草酸(2α，3β，23_三羟基脲-12-烯-28-酸)，又称亚细亚酸，最早由邦德蒙斯等人从圣特纳积雪草中分离得到，它的药理作用十分广泛，常用来治疗烧伤或慢性溃疡，肺结核或麻风病造成的皮肤变形，还对心血管疾病及肝中毒等有一定的疗效。另外也有研究显示，积雪草酸具有抗抑郁、抗纤维化、抗菌、抗肿瘤和抗氧化等功效。虽然在积雪草酸分子结构中有4个亲水基团(3个醇羟基，I个羧基)，但它的可湿性比较差，几乎不溶于水，其理化特性要求在配置适用于局部使用的制剂、尤其是亲水性制剂时需要使用独特方法和特殊的赋形剂。另外，皮肤吸收主要是以经表皮的方式(在细胞内和通过细胞)进行，并且主要通过有效组分对主要由角蛋白和水组成的角质层的作用来 控制。因此，除了配置方面的问题外，积雪草酸在表皮水平上具有适当的生物利用度这个问题也仍然未能得到解决。积雪草酸盐是积雪草酸与医学上可以接受的碱结合形成的质子化盐。积雪草酸盐的水溶性比积雪草酸要大，这就使得积雪草酸盐的开发具有很重要的意义。目前已经有专利报道的积雪草酸盐有USP N. 3，366，669中公布的积雪草酸半琥珀酸和半琥珀酸盐以及积雪草酸的烷基氨基链烷醇盐和二烷基氨基链烷醇盐。CN1238330C中公布了积雪草酸的乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、赖氨酸、氢氧化苄基三甲基胺、氢氧化四甲基胺等盐。W02009/089365中公布了积雪草酸的铵盐、钠盐、钾盐、碳酸钠盐、磷酸钠盐、三乙酸氨基盐和氨丁三醇盐。上述化合物均可以用于制备局部用药的水溶液。与积雪草酸游离酸和其他形式的积雪草酸盐相比，积雪草酸氨丁三醇盐的溶解性较好。目前现有技术中的积雪草酸氨丁三醇盐都是以半晶体(semi-crystal)或无定型的状态存在的，尚未有积雪草酸氨丁三醇盐晶型的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了满足制药需要，而提供一类全新的、具有优异稳定性的积雪草酸氨丁三醇盐晶型以及其制备方法。本发明提供了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，其在使用辐射源为Cu-Ka的粉末X 射线衍射光谱中，在衍射角 2 Θ = 5. 98,6. 87,9. 12、10. 38、12. 00、12. 47、12. 93、13. 42、14. 72,15. 10,17. 01 和 18. 14 度处有主峰；在 2 Θ = 3. 44,13. 87,15. 89,19. 04,19. 64、20. 17,20. 94,21. 75,22. 56,23. 33,24. 18,26. 38,26. 98 和 27. 75 度处有次要峰，2 Θ 误差范围为±0. 2。本发明还提供了所述积雪草酸氨丁三醇盐晶型A的制备方法，其采用下述方案中的任一种
方案一其包括下述步骤在搅拌条件下，将原料积雪草酸氨丁三醇盐悬浮于有机溶剂中制浆；分离出积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，干燥即可；其中，所述的有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剤；当所述有机溶剂为单种溶剂时，所述的溶剂为こ腈和/或丁酮；当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶齐U，所述的醇类溶剂包括甲醇、こ醇和异丙醇中的ー种或多种，所述的非醇类溶剂包括こ腈、丙酮和丁酮中的ー种或多种；所述非醇类溶剂与所述醇类溶剂的体积比为4 I以上。方案ニ 其包括下述步骤将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于有机溶剂中；除去有机溶剂后得到积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，即可；其中，所述的有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂；当所述有机溶剂为单种溶剂时，所述的溶剂为こ酸こ酯和/或こ酸丁酯；当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剤，所述的醇类溶剂包括甲醇和/或こ醇，所述的非醇类溶剂包括こ腈、丙酮、こ酸こ酷、こ酸丁酯和丁酮中的ー种或多种；所述醇类溶剂与非所述醇类溶剂的体积比为I : I 4 : I。方案三其包括下述步骤将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于醇类溶剂中；再滴 加积雪草酸氨丁三醇盐的反溶剂得悬浮液；过滤得到的悬浮液，干燥滤饼；其中，所述的醇类溶剂为甲醇和/或こ醇；所述的反溶剂为こ酸こ酷、こ酸丁酷、こ腈和丁酮中的一种或多种。方案一中，所述有机溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐能够充分溶解为准，较佳地为50 100ml/g积雪草酸氨丁三醇盐。当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂较佳地为甲醇和こ腈、甲醇和丁酮，或异丙醇和こ腈。其中，こ腈和甲醇的体积比、丁酮和甲醇的体积比，或こ腈和异丙醇的体积比较佳地为4 I以上，更佳地为4 I。所述的制浆时间较佳地为24小时以上，更佳地为24 72小吋。本发明中所述制浆的温度可为本领域常用的制浆温度，较佳地为20 40°C。所述的分离可采用本领域常规的分离方法进行，如抽滤。所述的干燥可采用本领域各种常规的干燥方法进行，一般为常温真空干燥。方案ニ中，所述有机溶剂的用量较佳地为40 100ml/g积雪草酸氨丁三醇盐。当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂较佳地为甲醇和こ酸こ酷、甲醇和こ腈、こ醇和丁酮，或こ醇和こ酸丁酷。其中，甲醇和こ酸こ酯的体积比、甲醇和こ腈的体积比、こ醇和丁酮的体积比，或こ醇和こ酸丁酯的体积比较佳地为I : I 4 : 1，更佳地为I : I。较佳地，所述的溶解可在搅拌条件下进行。本发明中对于所述溶解的温度没有特殊要求，只要积雪草酸氨丁三醇盐能够溶解即可，优选20 40°C。所述的除去有机溶剂的方法可为本领域中各种常规的除去有机溶剂的方法，较佳地为在O. 05 O. IMP的压カ条件下蒸发，所述的蒸发温度较佳地为20 50°C。方案三中，所述的醇类溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐能够充分溶解为准，较佳地为10 20ml/g积雪草酸氨丁三醇盐。当有机溶剂为甲醇时，所述的反溶剂较佳地为こ酸こ酯或こ臆；当有机溶剂为こ醇时，所述的反溶剂较佳地为こ酸丁酯或丁酮。所述反溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐晶型A能够充分析出为准，所述反溶剂的用量为所述醇类溶剂体积的I 4倍。本发明中对于所述溶解的温度没有特殊要求，只要积雪草酸氨丁三醇盐能够溶解即可，优选20 30°C。所述的干燥可采用本领域各种常规的干燥方法进行，一般为常温真空干燥。本发明提供了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型B，其在使用辐射源为Cu-Ka的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2 0 = 3. 54,7. 05、10. 04、11. 88、13. 38、14. 29和15. 18度处有主峰;在2 Θ = 9. 28,9. 59,12. 43,16. 68,17. 03,17. 57,18. 16,18. 91,19. 24,20. 07,20. 68、22. 46,24. 84,25. 20,26. 86,27. 73,28. 30,28. 85,30. 43,30. 83 和 33. 93 度处有次要峰，2 Θ
值误差范围为±0. 2。本发明还提供了所述积雪草酸氨丁三醇盐晶型B的制备方法，其包括下述步骤在搅拌条件下，将原料积雪草酸氨丁三醇盐悬浮于有机溶剂中制浆；分离得积雪草酸氨丁三醇盐晶型B，干燥即可；其中，所述的有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂，当所述有机溶剂为单种溶剂时，所述的溶剂为丙酮；当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂，所述的醇类溶剂包括正丁醇和/或正丙醇，所 述的非醇类溶剂包括乙腈、丙酮和丁酮中的一种或多种。其中，所述有机溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐能够充分溶解为准，较佳地为40 60ml/g积雪草酸氨丁三醇盐。当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述混合溶剂中所述非醇类溶剂与所述醇类溶剂的体积比较佳地为4I以上。所述的混合溶剂较佳地为丙酮和正丁醇、丁酮和正丙醇，或乙腈和正丙醇，此时丙酮和正丁醇、丁酮和正丙醇，或乙腈和正丙醇的体积比较佳地为4 I以上。所述制浆的时间较佳地为24小时以上，更佳地为24 72小时；所述制浆的温度较佳地为20 40°C。所述的分离可采用本领域常规的分离方法进行，如抽滤。所述的干燥可采用本领域各种常规的干燥方法进行，一般为常温真空干燥。本发明中，所述的原料积雪草酸氨丁三醇盐可选用无定型的积雪草酸氨丁三醇盐或者积雪草酸氨丁三醇盐的半晶体。其中所述的无定型的积雪草酸氨丁三醇盐可根据专利CN 201110069862. 6进行制备，具体由下述方法制得(I)在加热条件下将积雪草酸溶解于有机溶剂中，加热温度为所述有机溶剂的回流温度；(2)在50 100°C下与氨丁三醇混合；(3)在50 100°C下，搅拌并进行成盐反应O. 5 9小时，去除有机溶剂即可；其中，所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比为O. 8 I I : 1.5 ;步骤(I)中，所述的有机溶剂为醇类溶剂,更佳地为碳原子数I 5的饱和一元醇和碳原子数7 8的芳香醇中的一种或多种，再更佳地为甲醇、无水乙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中的一种或多种，最佳地为甲醇、无水乙醇以及异丙醇中的一种或多种；所述有机溶剂的用量一般为50 150ml/g积雪草酸。所述的积雪草酸氨丁三醇盐的半晶体可根据专利W02009/089365中0074段的记载制备。本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。本发明中，所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于I、本发明提供了两种新的积雪草酸氨丁三醇盐的晶型，它们相对于无定型的积雪草酸氨丁三醇盐以及半晶体的积雪草酸氨丁三醇盐具有更好的稳定性，能够更好地满足制药的需要。2、本发明的积雪草酸氨丁三醇盐晶型的制备方法操作简单，易实现工业化生产。
图I是积雪草酸氨丁三醇盐晶型A的PXRD图谱。图2是积雪草酸氨丁三醇盐晶型B的PXRD图谱。图3是半晶体的积雪草酸氨丁三醇盐的PXRD图谱。图4是无定型的积雪草酸氨丁三醇盐的PXRD图谱图5是积雪草酸氨丁三醇盐晶型A的DSC图谱。图6是积雪草酸氨丁三醇盐晶型B的DSC图谱。
具体实施例方式下面用实施例来进ー步说明本发明，但本发明并不受其限制。 下述实施例中积雪草酸氨丁三醇盐的半晶体根据专利W02009/089365中0074段的记载制备。无定型积雪草酸氨丁三醇盐的具体制备方法为将Ig (2. 046mmol)积雪草酸在室温下与IOOml的无水こ醇混合,加热到60°C至完全溶解，向其中加入O. 31g(2. 559mmol)氨丁三醇，在该温度下搅拌O. 5h后得到澄清溶液，在60°C下常压蒸发除去溶剤，将产品放入50°C的真空干燥箱中进行干燥，得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。实施例1-15积雪草酸氨丁三醇盐晶型A的制备实施例I将Ig无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，20°C下向其中加入IOOmlこ腈，开启搅拌72h后，将悬浮液抽滤，将滤饼干燥，经检测，该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例2将Ig无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，20°C下向其中加入IOOml丁酮，开启搅拌72h后，将悬浮液抽滤，将滤饼干燥，经检测，该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例3将2g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，30°C下向其中80mlこ腈和20ml甲醇的混合液，开启搅拌72h，将悬浮液抽滤，将滤饼干燥，经检测，该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例4将2g半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，40°C下向其中加入80mlこ腈和20ml异丙醇的混合液，开启搅拌48h后，将悬浮液抽滤，将滤饼干燥，经检测，该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例5将2g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，30°C下向其中加入80ml丁酮和20ml甲醇的混合液，开启搅拌72h后，将悬浮液抽滤，将滤饼干燥，经检测，该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例6将2g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，40°C下向其中加入80mlこ腈和20ml甲醇的混合液，开启搅拌24h后，将悬浮液抽滤，将滤饼干燥，经检测，该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例7将2g半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，40°C下向其中加入40ml甲醇和40ml乙酸乙酯的混合液，开启搅拌使溶质在40°C下溶解，在O. OSMPa的压力下蒸发除去溶剂，得到的固体经干燥后检测其为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例8将2g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，20°C下向其中加入40ml甲醇和40ml乙腈的混合液，开启搅拌使溶质在20°C下溶解，在O. 05MPa的压力下蒸发除去溶剂，得到的固体经干燥后检测其为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例9
将2g半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，40°C下向其中加入40ml乙醇和40ml 丁酮的混合液，开启搅拌使溶质在40°C下溶解，在O. 05MPa的压力下蒸发除去溶剂，得到的固体经干燥后检测其为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例10将3g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，30°C下向其中加入80ml乙醇和80ml乙酸丁酯的混合液，开启搅拌使溶质在30°C下溶解，在O. 05MPa的压力下蒸发除去溶剂，得到的固体经干燥后检测其为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例11将Ig半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中，50°C下向其中加入IOOml乙酸乙酯的混合液，开启搅拌使溶质在50°C下溶解，在O. 05MPa的压力下蒸发除去溶剂，得到的固体经干燥后检测其为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例12室温下，将Ig无定型积雪草酸氨丁三醇盐溶解于20ml甲醇中，在搅拌条件下向其中滴加入乙酸乙酯20ml，析出固体，过滤，将滤饼干燥后检测其为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A0实施例13室温下，将Ig半晶体积雪草酸氨丁三醇盐溶解于20ml甲醇中，在搅拌条件下向其中滴加入乙腈60ml，析出固体，过滤，将滤饼干燥后检测其为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例14室温下，将Ig无定型积雪草酸氨丁三醇盐溶解于20ml乙醇中，在搅拌条件下向其中滴加入乙酸丁酯40ml，析出固体，过滤，将滤饼干燥后检其为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A0实施例15室温下，将Ig无定型积雪草酸氨丁三醇盐溶解于20ml乙醇中，在搅拌条件下向其中滴加入丁酮80ml，析出固体，过滤，将滤饼干燥后检测其为积雪草酸氨丁三醇盐晶型A。实施例16-19积雪草酸氨丁三醇盐晶型B的制备实施例16将2g半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放入带搅拌的容器中，40°C下向其中加入80ml乙腈和20ml正丙醇的混合液，开启搅拌24h后，将悬浮液抽滤，将滤饼干燥，经检测，该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型B。实施例17将2g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放入带搅拌的容器中，30°C下向其中加入80ml丙酮和20ml正丁醇的混合液，开启搅拌72h后，将悬浮液抽滤，将滤饼干燥，经检测，该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型B。实施例18将2g半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放入带搅拌的容器中，20°C下向其中加入80ml丁酮和20ml正丙醇的混合液，开启搅拌72h后，将悬浮液抽滤，将滤饼干燥，经检测，该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型B。实施例19将Ig无定型积雪草酸氨丁三醇盐放入带搅拌的容器中，40°C下向其中加入IOOml丙酮，开启搅拌72h后，将悬浮液抽滤，将滤饼干燥，经检测，该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型B。效果实施例I对实施例1-15中积雪草酸氨丁三醇盐晶型A、实施例16-19中积雪草酸氨丁三醇盐晶型B、半晶体的积雪草酸氨丁三醇盐以及无定型的积雪草酸氨丁三醇盐分别进行粉末X射线衍射，辐射源为Cu-K α，光谱图分别见图I-图4，晶型A和晶型B的具体峰值见表I、2。表I积雪草酸氨丁三醇盐晶型A的PXRD特征峰
权利要求
1.一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，其在使用辐射源为Cu-K a的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角 2 9 = 5. 98,6. 87,9. 12,10. 38,12. 00,12. 47,12. 93,13. 42,14. 72,15. 10、17.01 和 18. 14 度处有主峰；在 2 0 = 3. 44,13. 87,15. 89,19. 04,19. 64,20. 17,20. 94、21.75,22. 56,23. 33,24. 18,26. 38,26. 98 和 27. 75 度处有次要峰，2 0 误差范围为 ±0. 2。
2.如权利要求I所述的积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，其特征在于，其熔点为1620C ±5°C。
3.如权利要求I或2所述的积雪草酸氨丁三醇盐晶型A的制备方法，其采用下述方案中的任一种 方案一其包括下述步骤在搅拌条件下，将原料积雪草酸氨丁三醇盐悬浮于有机溶剂中制浆；分离出积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，干燥即可；其中，所述的有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂；当所述有机溶剂为单种溶剂时，所述的溶剂为乙腈和/或丁酮；当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂，所述的醇类溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，所述的非醇类溶剂包括乙腈、丙酮和丁酮中的一种或多种；所述非醇类溶剂与所述醇类溶剂的体积比为4 : I以上； 方案二 其包括下述步骤将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于有机溶剂中；除去有机溶剂后得到积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，即可；其中，所述的有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂；当所述有机溶剂为单种溶剂时，所述的溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯；当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂，所述的醇类溶剂包括甲醇和/或乙醇，所述的非醇类溶剂包括乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和丁酮中的一种或多种；所述醇类溶剂与所述非醇类溶剂的体积比为I : I 4 : I ； 方案三其包括下述步骤将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于醇类溶剂中；再滴加积雪草酸氨丁三醇盐的反溶剂得悬浮液；过滤得到的悬浮液，干燥滤饼；其中，所述的醇类溶剂包括甲醇和/或乙醇；所述的反溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈和丁酮中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于 方案一中，当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂为甲醇和乙腈、甲醇和丁酮，或异丙醇和乙臆； 方案二中，当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂为甲醇和乙酸乙酯、甲醇和乙腈、乙醇和丁酮，或乙醇和乙酸丁酯； 方案三中，当醇类溶剂为甲醇时，所述的反溶剂为乙酸乙酯或乙腈；当醇类溶剂为乙醇时，所述的反溶剂为乙酸丁酯或丁酮。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于 方案一中，乙腈和甲醇的体积比、丁酮和甲醇的体积比，或乙腈和异丙醇的体积比为4:I以上； 方案二中，甲醇和乙酸乙酯的体积比、甲醇和乙腈的体积比、乙醇和丁酮的体积比，或乙醇和乙酸丁酯的体积比为I:I 4:I; 方案三中，所述反溶剂的用量为所述醇类溶剂体积的I 4倍。
6.如权利要求3-5任一项所述的制备方法,其特征在于 方案一中，所述有机溶剂的用量为50 100ml/g积雪草酸氨丁三醇盐；所述制浆的时间为24小时以上，较佳地为24 72小时；所述制浆的温度为20 40°C;所述的分离为抽滤；所述的干燥为常温真空干燥； 方案二中，所述有机溶剂的用量为40 100ml/g积雪草酸氨丁三醇盐；所述溶解的温度为20 40°C ;所述的除去有机溶剂的方法为在0. 05 0. IMP的压力条件下蒸发，所述蒸发的温度较佳地为20 50°C ; 方案三中，所述醇类溶剂的用量为10 20ml/g积雪草酸氨丁三醇盐；所述溶解的温度为20 30°C ;所述的干燥为真空常压干燥。
7.一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型B，其在使用辐射源为Cu-K a的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角 2 9 = 3. 54,7. 05,10. 04,11. 88,13. 38,14. 29 和 15. 18 度处有主峰;在 2 0 =9.28,9. 59,12. 43,16. 68,17. 03,17. 57,18. 16,18. 91,19. 24,20. 07,20. 68,22. 46,24. 84、25.20,26. 86,27. 73,28. 30,28. 85,30. 43,30. 83 和 33. 93 度处有次要峰，2 0 值误差范围为±0. 2。
8.如权利要求7所述的积雪草酸氨丁三醇盐晶型B，其特征在于，其熔点为153。。±5。。。
9.如权利要求7或8所述的积雪草酸氨丁三醇盐晶型B的制备方法，其包括下述步骤在搅拌条件下，将原料积雪草酸氨丁三醇盐悬浮于有机溶剂中制浆；分离得积雪草酸氨丁三醇盐晶型B，干燥即可；其中，所述的有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂，当所述有机溶剂为单种溶剂时，所述的溶剂为丙酮；当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂，所述的醇类溶剂包括正丁醇和/或正丙醇，所述的非醇类溶剂包括乙腈、丙酮和丁酮中的一种或多种；所述非醇类溶剂与所述醇类溶剂的体积比较佳地为4I以上。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂的用量为40 60ml/g积雪草酸氨丁三醇盐；所述的混合溶剂为丙酮和正丁醇、丁酮和正丙醇，或乙腈和正丙醇，此时丙酮和正丁醇、丁酮和正丙醇，或乙腈和正丙醇的体积比较佳地为4 I以上；所述制浆的时间为24小时以上，较佳地为24 72小时；所述制浆的温度为20 40°C;所述的分离为抽滤；所述的干燥为常温真空干燥。
全文摘要
本发明公开了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，其在衍射角2θ＝5.98、6.87、9.12、10.38、12.00、12.47、12.93、13.42、14.72、15.10、17.01和18.14度处有主峰；在2θ＝3.44、13.87、15.89、19.04、19.64、20.17、20.94、21.75、22.56、23.33、24.18、26.38、26.98和27.75度处有次要峰。本发明还公开了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型B，其在衍射角2θ＝3.54、7.05、10.04、11.88、13.38、14.29和15.18度处有主峰；在2θ＝9.28、9.59、12.43、16.68、17.03、17.57、18.16、18.91、19.24、20.07、20.68、22.46、24.84、25.20、26.86、27.73、28.30、28.85、30.43、30.83和33.93度处有次要峰。本发明还公开了所述晶型A和B的制备方法。本发明的积雪草酸氨丁三醇盐晶型A和B是一类全新的、具有优异稳定性的积雪草酸氨丁三醇盐晶型，本发明的制备方法操作简单、易于实现。
文档编号C07C213/10GK102827237SQ20111016438
公开日2012年12月19日 申请日期2011年6月17日 优先权日2011年6月17日
发明者任国宾, 刘 英, 陈金瑶, 黄晓玲, 齐明辉, 刘珉宇, 张瑱, 肖璘, 吴学军, 邓轶方, 陈仁海, 汤生荣, 刘全海 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院, 黑龙江红豆杉药业有限责任公司