专利名称：一种泰妥拉唑盐的精制方法
技术领域：
本发明涉及一种新型胃H+/K+-ATP酶抑制剂(质子泵抑制剂PPI)泰妥拉唑盐的精制方法，特别是涉及泰妥拉唑锂盐、泰妥拉唑钠盐和泰妥拉唑钾盐的精制方法。
背景技术：
泰妥拉唑是一种新型胃H7K+-ATP酶抑制剂(质子泵抑制剂PPI)，化学名称为 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并(4，5_b)吡啶，可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症与胃酸分泌失调有关的疾病。 该药由日本东京田边公司、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合开发。与同类型的其它品种相比，其抑制H7K+-ATP酶的活性更强，对各种试验溃疡均有效，且稳定性较其它质子泵抑制剂显著提高。以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂的普遍缺点是它们的稳定性都非常差，储存困难，降解速度比较快，这是由于在这些化合物的结构中都有苯并咪唑结构，整个结构呈现出类似咪唑的化学性质，即次胺结构的酸性和亚胺结构的碱性。在酸性条件下这一结构非常不稳定，会发生分解。而在碱性条件下，会以很稳定的盐的形式存在，因此，将其制成盐是提高稳定性的一个比较好的方法。泰妥拉唑虽然稳定性较奥美拉唑高，但是在加热或潮湿的条件下仍然会很快分解，因此通过将泰妥拉唑制成盐，使稳定性得到进一步提高。美国专利US2006089376A1 ((Tenatoprazole salts and process of preparation there of)) yJ^JfT一ft^1 :及其制备方法，其中泰妥拉唑钠盐和钾盐采用异丙醚和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂为重结晶溶剂、泰妥拉唑锂盐采用异丙醚、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈混合溶剂为重结晶溶剂。异丙醚属低闪点易燃液体，会生成有爆炸性的过氧化物，给安全生产带来巨大隐患，不利于工业放大生产；N，N-二甲基甲酰胺和乙腈不容易去除，易导致最终产品中的溶媒残留超标而影响产品的质量，较难达到药用级要求。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种安全而又经济且适合工业化生产的一种泰妥拉唑盐的精制方法。本发明的技术方案为一种泰妥拉唑盐的精制方法，所述精制方法包括以下步骤
1)将1重量份的泰妥拉唑盐粗品、3-6体积份的甲醇加入到溶解瓶中，搅拌，升温至 35-55°C，使固体泰妥拉唑盐溶解；
2)在步骤1所述混合液中加入0.01-0. 1重量份的活性炭，搅拌2(Γ60分钟；
3)过滤，0.5-1. 0体积份的甲醇洗涤；
4)将滤液在35-50°C真空浓缩至浑浊；
5)加入6-12体积份的乙酸乙酯，搅拌2-4h；6)过滤，每次用2-4体积份的乙酸乙酯洗涤，洗涤2、次；
7)湿粉于35 50°C真空干燥，得到药用级泰妥拉唑盐。所述泰妥拉唑盐包括泰妥拉唑钠、泰妥拉唑锂或泰妥拉唑钾。本发明的有益效果是本发明操作简捷，一方面具有安全方面的优点，即减少了爆炸的危险性；另一面，还具有经济方面的优点，所采用溶剂甲醇和乙酸乙酯易于回收套用， 适合工业化生产；甲醇和乙酸乙酯容易去除，最终产品中的溶媒残留容易合格使得产品的质量有保证。本发明制得的泰妥拉唑盐收率高，纯度高，溶媒残留低，色泽好，稳定性好。
具体实施例方式本发明通过以下实施例作进一步阐述 实施例1
于溶解瓶中加入泰妥拉唑钠粗品50g、甲醇150mL，升温至35°C，搅拌至溶清，加入活性炭0. 5g，搅拌20分钟，过滤，甲醇25mL洗涤。滤液35°C真空浓缩至浑浊，加入乙酸乙酯 300mL，搅拌池；过滤，乙酸乙酯IOOmL/次洗涤，洗涤2次；湿粉于35°C真空干燥至恒重，得到药用级泰妥拉唑钠42. 5g。实施例2:
于溶解瓶中加入泰妥拉唑钠粗品50g、甲醇300mL，升温至55°C，搅拌至溶清，加入活性炭5g，搅拌60分钟，过滤，甲醇50mL洗涤。滤液50°C真空浓缩至浑浊，加入乙酸乙酯600mL， 搅拌4h ；过滤，乙酸乙酯200mL/次洗涤，洗涤4次；湿粉于50°C真空干燥至恒重，得到药用级泰妥拉唑钠41. 8g。实施例3:
于溶解瓶中加入泰妥拉唑钠粗品50g、甲醇250mL，升温至40°C，搅拌至溶清，加入活性炭3g，搅拌40分钟，过滤，甲醇40mL洗涤。滤液40°C真空浓缩至浑浊，加入乙酸乙酯450mL， 搅拌池；过滤，乙酸乙酯150mL/次洗涤，洗涤3次；湿粉于40°C真空干燥至恒重，得到药用级泰妥拉唑钠43. 3g。实施例4:
于溶解瓶中加入泰妥拉唑锂粗品50g、甲醇150mL，升温至35°C，搅拌至溶清，加入活性炭0. 5g，搅拌20分钟，过滤，甲醇25mL洗涤。滤液35°C真空浓缩至浑浊，加入乙酸乙酯 300mL，搅拌池；过滤，乙酸乙酯IOOmL/次洗涤，洗涤2次；湿粉于35°C真空干燥至恒重，得到药用级泰妥拉唑锂40. Sg。实施例5:
于溶解瓶中加入泰妥拉唑锂粗品50g、甲醇300mL，升温至55°C，搅拌至溶清，加入活性炭5g，搅拌60分钟，过滤，甲醇50mL洗涤。滤液50°C真空浓缩至浑浊，加入乙酸乙酯600mL， 搅拌4h ；过滤，乙酸乙酯200mL/次洗涤，洗涤4次；湿粉于50°C真空干燥至恒重，得到药用级泰妥拉唑锂42. 2g。实施例6:
于溶解瓶中加入泰妥拉唑锂粗品50g、甲醇250mL，升温至40°C，搅拌至溶清，加入活性炭3g，搅拌40分钟，过滤，甲醇40mL洗涤。滤液40°C真空浓缩至浑浊，加入乙酸乙酯450mL， 搅拌池；过滤，乙酸乙酯150mL/次洗涤，洗涤3次；湿粉于40°C真空干燥至恒重，得到药用级泰妥拉唑锂41. 3g。实施例7:
于溶解瓶中加入泰妥拉唑钾粗品50g、甲醇150mL，升温至35°C，搅拌至溶清，加入活性炭0. 5g，搅拌20分钟，过滤，甲醇25mL洗涤。滤液35°C真空浓缩至浑浊，加入乙酸乙酯 300mL，搅拌池；过滤，乙酸乙酯IOOmL/次洗涤，洗涤2次；湿粉于35°C真空干燥至恒重，得到药用级泰妥拉唑钾41. 5g。实施例8:
于溶解瓶中加入泰妥拉唑钾粗品50g、甲醇300mL，升温至55°C，搅拌至溶清，加入活性炭5g，搅拌60分钟，过滤，甲醇50mL洗涤。滤液50°C真空浓缩至浑浊，加入乙酸乙酯600mL， 搅拌4h ；过滤，乙酸乙酯200mL/次洗涤，洗涤4次；湿粉于50°C真空干燥至恒重，得到药用级泰妥拉唑钾42. 6g。实施例9:
于溶解瓶中加入泰妥拉唑钾粗品50g、甲醇250mL，升温至40°C，搅拌至溶清，加入活性炭3g，搅拌40分钟，过滤，甲醇40mL洗涤。滤液40°C真空浓缩至浑浊，加入乙酸乙酯450mL， 搅拌池；过滤，乙酸乙酯150mL/次洗涤，洗涤3次；湿粉于40°C真空干燥至恒重，得到药用级泰妥拉唑钾41. 9g。
权利要求
1.一种泰妥拉唑盐的精制方法，其特征在于所述精制方法包括以下步骤1)将1重量份的泰妥拉唑盐粗品、3-6体积份的甲醇加入到溶解瓶中，搅拌，升温至 35-55°C，使固体泰妥拉唑盐溶解；2)在步骤1所述混合液中加入0.01-0. 1重量份的活性炭，搅拌2(Γ60分钟；3)过滤，0.5-1. 0体积份的甲醇洗涤；4)将滤液在35-50°C真空浓缩至浑浊；5)加入6-12体积份的乙酸乙酯，搅拌2-4h；6)过滤，每次用2-4体积份的乙酸乙酯洗涤，洗涤2、次；7)湿粉于35 50°C真空干燥，得到药用级泰妥拉唑盐。
2.根据权利要求1所述的一种泰妥拉唑盐的精制方法，其特征在于所述泰妥拉唑盐包括泰妥拉唑钠、泰妥拉唑锂或泰妥拉唑钾。
全文摘要
本发明公开了一种泰妥拉唑盐的精制方法，所述精制方法包括以下步骤将泰妥拉唑盐粗品、甲醇加入到溶解瓶中，搅拌升温使固体泰妥拉唑盐溶解；然后加入活性炭脱色、过滤；滤液真空浓缩至浑浊，加入乙酸乙酯析晶，晶体经过滤、洗涤、干燥，得到药用级泰妥拉唑盐。本发明操作简捷，一方面具有安全方面的优点，即减少了爆炸的危险性，另一面，还具有经济方面的优点，所采用溶剂易于回收套用，适合工业化生产。本发明制得的泰妥拉唑盐收率高，纯度高，溶媒残留低，色泽好，稳定性好。
文档编号C07D471/04GK102276602SQ20111018141
公开日2011年12月14日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者唐仕阳, 张发香, 张颖 申请人:福建省福抗药业股份有限公司