专利名称：非洛地平的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种非洛地平的制备方法。
背景技术：
非洛地平，化学名2，6- 二甲基-4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，CAS [72509-76-3]，化学结构式如下
权利要求
1.一种非洛地平的制备方法，其特征在于以2，3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，经过Knoevenagel反应缩合得到2，3_ 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，2，3_ 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯经过Michael反应环合得到非洛地平。
2.根据权利要求1所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤第一步、以2，3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料，溶于分水剂，在中性催化剂催化下，加热回流分水，水洗干燥，制备得2，3- 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯粗品；第二步、将2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯粗品在醇溶剂中低温结晶，真空干燥后得 2，3- 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯精品；第三步、将步骤二纯化后的2，3- 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯在醇溶剂中加热发生环合反应，冷却后加稀酸析出，水洗得非洛地平粗品；第四步、将非洛地平粗品经重结晶，真空干燥后得非洛地平成品。
3.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于所述的第一步中 2，3- 二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1. 2 1. 8。
4.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于所述的第一步中回流温度为55 65°C，回流时间为10 15小时。
5.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于所述的第一步中分水剂为甲基叔丁基醚或甲基环己烷，中性催化剂为吡啶-冰醋酸盐。
6.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于所述的第一步中水洗至中性条件下干燥，干燥剂为无水硫酸钠或无水氯化钙。
7.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于所述的第二步中醇溶剂为异丙醇或叔丁醇；在0 10°C温度下搅拌析出苄叉晶体，真空干燥条件为干燥温度为50 60°C，干燥时间为5 8小时。
8.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于所述的第三步中纯化后的苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯的投料摩尔比为1 1 1. 5，醇溶剂为甲醇或无水乙醇，加热环合过程采用水浴升温至40 50°C，搅拌反应3 5个小时，稀酸为稀盐酸、稀硫酸，在 0 10°C搅拌下析出。
9.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于所述的第四步中非洛地平粗品重结晶中采用溶剂为95%的乙醇，活性炭为吸附剂。
10.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于所述的第四步中 非洛地平成品真空干燥条件为干燥温度为80 85°C，干燥时间为8 12小时。
全文摘要
本发明公开了一种非洛地平的制备方法，属于非洛地平合成技术领域，其特征在于以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，经过Knoevenagel反应缩合得到2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯经过Michael反应环合得到非洛地平。本发明具有制备路线简短可靠，制备周期短，操作简便、安全性高，环境污染小，药物的毒性残留低，后处理工艺高效的优点。
文档编号C07D211/90GK102285911SQ20111019340
公开日2011年12月21日 申请日期2011年7月12日 优先权日2011年7月12日
发明者付陈平, 王玮, 邓莉平 申请人:绍兴文理学院