专利名称：一种制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法
一种制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法
(-)发明领域本发明涉及一种4-氟取代的吡唑衍生物的制备方法。
背景技术：
吡唑化合物，特别是含氟吡唑衍生物，是一类重要的氮杂环化合物，广泛存在于各种天然产物和人工合成分子中，显示出独特的药理和生物活性，应用于各种农药、医药，尤其是一些药物、杀虫剂等的重要前体。目前，对于含氟吡唑衍生物的合成方法有所报道，典型类型如在亲电氟试剂存在下，吡唑环化合物直接氟化而获得含氟吡唑化合物；又如氟原子取代的二羰基或单酮化合物通过与取代胼类化合物发生缩合环化过程而获得含氟吡唑化合物；再者，Yang等在专利(U. S. Patent Appl. US 2007054150)中开发出一种新的合成方法，即氨基取代吡唑化合物经重氮化得四氟硼酸重氮盐，再经光化学分解得含氟吡唑化合物；除此，Horti等 [Katoch-Rouse，R. ；Horti, A. G. J. Label. Compd. Radiopharm. 2003,46,93. ] 艮道了通过含溴吡唑化合物中的溴原子直接被氟原子亲和取代而获得含氟吡唑化合物；最近，Kimpe等 [Surmont, R. ；Verniest, G. ；Schrijver, Μ. D. ；Thuring, J. W. ；de Holte, P. ；Deroose, F.； Kimpe, N. D. J. Org. Chem. 2011, 76,4105.]报道了在 klectfluor 氟试剂存在下，β-甲硫基-β -烯胺酮化合物发生单氟化而获得相应的单氟化烯胺酮化合物，然后再与胼类化合物发生缩合环化过程，进而获得含氟吡唑化合物，等等。然而，在这些合成方法中，有许多不足与局限，例如，低的收率、多步骤、窄的底物普适性、苛刻的反应条件、使用危险试剂或不易获得的起始原料等等，这些或多或少的限制了这类方法的适用范围。因此，开发在温和条件下高效合成含氟吡唑衍生物的新方法仍然值得深入研究。
发明内容
本发明的目的是提供了一种反应底物易得、反应条件温和、反应产率高并具有良好的底物普适性的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法。为实现上述发明目的，本发明利用1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮双环[2.2.2.]辛烷双氟硼酸盐(Selectf Iuor氟试剂)等作为氟化试剂，在lewis酸催化剂和碱性物质的作用下，炔基胼类底物直接通过分子间的胺化/氟化过程合成4-氟取代的吡唑衍生物；具体采用如下技术方案—种制备式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物的方法，该方法是在氮气保护下， 式(II)所示的炔基胼类底物与氟化试剂在催化剂和碱性物质的作用下于有机溶剂中反应制得式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物；所述的氟化试剂为N-氟苯磺酰亚胺、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮双环[2. 2. 2.]辛烷双氟硼酸盐或N-氟吡啶三氟甲磺酸盐；所述的催化剂选自下列之一 PdCl2、CuI、FeCl3^AuCl、AuC13、NaAuCl4, IMesAuNTf2、Ph3PAuCl、Ph3PAuCl/ AgOTf、Ph3PAuCVAgSbF6, Ph3PAuC 1/AgCN、Ph3PAuNTf2, AgNTf2 ；所述的碱性物质选自下列之一碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铵、氢氧化钠、氟化钾、醋酸钾、叔丁醇钾；
(I)(Π)式(I)或式(II)中，R1代表芳环基团、取代的芳环基团、杂环芳基、烷烃基团或取代的烷烃基团，R2、R3各自独立代表H、芳环基团、取代的芳环基团、杂环芳基、烷烃基团或取代的烷烃基团；所述的芳环基团可以是苯基或萘基；所述的取代的芳环基团可以是单取代或多取代的芳环基团，所述的芳环基团为苯基或萘基，所述的取代基可以是烷基(优选Cl C5的烷基)、烷氧基(优选Cl C5的烷
氧基)、酯基、羟基、卤素等；所述的杂环芳基是指五或六元环结构的含氧、硫或氮等杂原子的杂环芳基；所述的烷烃基团选自Cl C5的烷基；所述的取代的烷烃基团为芳环基团取代的Cl C5的烷基，所述的芳环基团为苯
基或萘基。进一步，优选所述芳环基团或取代的芳环基团代表式(III)所示的基团
权利要求
1.一种制备式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的方法为 在氮气保护下，式(II)所示的炔基胼类底物与氟化试剂在催化剂和碱性物质的存在下于有机溶剂中反应制得式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物；所述的氟化试剂为N-氟苯磺酰亚胺、1-氯甲基-4-氟-1，4- 二氮双环[2. 2. 2.]辛烷双氟硼酸盐或N-氟吡啶三氟甲磺酸盐；所述的催化剂选自下列之一 PdCl2、Cul、FeCl3、AuCl、AuCl3, NaAuCl4, IMesAuNTf2, Ph3PAuCl、Pti3PAuCVAgOTf、Ph3PAuC 1/AgSbF6、Ph3PAuC 1/AgCN、Pti3PAuNTf2、AgNTf2 ；所述的碱性物质选自下列之一碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铵、氢氧化钠、氟化钾、醋酸钾、叔丁醇钾；
2.如权利要求2所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的芳环基团或取代的芳环基团代表式(III)所示的基团
3.如权利要求1或2所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的有机溶剂选自下列之一 二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、四氢呋喃、甲苯、1，2_ 二氯乙烷、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求1或2所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的催化剂的使用量为炔基胼类底物的0. 1 20mol%。
5.如权利要求1或2所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的催化剂的使用量为炔基胼类底物的2. 0 3. Omol %。
6.如权利要求1或2所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的氟化试剂的与炔基胼类底物的投料物质的量比在1 4 1。
7.如权利要求1或2所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的碱性物质与炔基胼类底物的投料物质的量比在1 4 1。
8.如权利要求1或2所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的炔基胼类底物在反应体系中的浓度在0. 1 2. O当量。
9.如权利要求1或2所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述反应在0 100°C的温度条件下进行。
10.如权利要求1或2所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述反应在20 60°C的温度条件下进行。
全文摘要
本发明公开了一种制备式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物的方法，该方法是在氮气保护下，式(II)所示的炔基肼类底物与氟化试剂在催化剂和碱性物质的作用下于有机溶剂中反应制得式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物；所述的氟化试剂为N-氟苯磺酰亚胺、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮双环[2.2.2.]辛烷双氟硼酸盐或N-氟吡啶三氟甲磺酸盐；所述的催化剂选自下列之一PdCl2、CuI、FeCl3、AuCl、AuCl3、NaAuCl4、IMesAuNTf2、Ph3PAuCl、Ph3PAuCl/AgOTf、Ph3PAuCl/AgSbF6、Ph3PAuCl/AgCN、Ph3PAuNTf2、AgNTf2；所述的碱性物质选自下列之一碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铵、氢氧化钠、氟化钾、醋酸钾、叔丁醇钾。本发明所述方法具有反应底物易得、反应条件温和、反应产率高并具有良好的底物普适性的优点。
文档编号C07D409/04GK102285919SQ20111019461
公开日2011年12月21日 申请日期2011年7月12日 优先权日2011年7月12日
发明者刘运奎, 徐振元, 钱建强 申请人:浙江工业大学