专利名称：一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
取代嘧啶化合物在药物研发和应用中占有重要作用，许多抗肿瘤、抗炎药物以及农药和兽药等含有嘧啶环作为药效团，因此嘧啶化合物的设计、制备方法和应用一直是新药研究和开发的热点。姜黄作为中国传统中药具有抗炎、抗病毒等作用，姜黄中的姜黄素是其发挥生物活性的重要活性成份之一。姜黄素作为天然产物来源的活性分子，其结构具有1，5-二苯乙烯基_2，4，戊二酮的特点，对治疗肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、前列腺癌等均有效，在肿瘤治疗方面具有毒性低、疗效确切、多靶点作用的特点，由于其广谱抗癌作用，近年来倍受药物化学和药理学研究的关注。但是具有1，5- 二苯乙烯基-2，4，戊二酮结构特点的姜黄素在水中溶解度低，稳定性差，并且姜黄素在体内的吸收少、生物利用度低，极大地限制了它的应用。目前国际国内虽然对姜黄素都有结构优化和改造方面的文献，其中主要集中在二酮类似物、α， β-不饱和酮类似物的合成和共轭苯环的取代修饰等领域，但在增加疗效方面均未取得明显的进展，这已成为限制此类化合物开发应用的瓶颈问题，所以通过各种途径，包括生物转化和改变化学结构等方法，获取低毒、高效的类姜黄素化合物是有机化学和药物化学的一个重大课题。由姜黄素的分子模板设计的取代嘧啶类化合物虽已有专利报道，如姜黄素取代嘧啶类衍生物及其制备方法和应用，但是其溶解度仍较低，活性较弱，本领域仍然需开发更加有效地抑制肿瘤生长、理化性质更适合药物体内吸收、代谢的化合物，制备方法仍然需要优化。
发明内容
针对现有技术中制得的姜黄素类抗肿瘤药物的溶解度较低、活性较弱等不足，本发明提供了一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用，本发明制得的多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物在嘧啶环的2，5位均含有或部分含有取代基，它的稳定性和水溶性比较好，应用于制备预防或治疗肿瘤的药物。为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现 一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物，它具有式(I )所示结构
权利要求
1. 一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物，它具有式(I )所示结构
2.根据权利要求1所述的一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物，其特征在于它为 2-甲硫基-3-乙氧羰乙基-4，6- 二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶；2-乙硫基-3-乙氧羰乙基-4，6- 二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶； 2-烯丙硫基-3-乙氧羰乙基-4，6- 二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶； 2-巯基-4，6- 二(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-(4, 4，5，5，5-五氟戊硫基)_4，6- 二(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-苯乙硫基-4，6- 二(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-甲氧羰基乙硫基_4，6- 二(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-(8-羟基-5-甲硫基喹啉基)-4，6- 二(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-(1'-硫代-2'，3'，4'，6'_ 四-0-乙酰基-Γ-脱氧-3_0-半乳糖)-4，6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶；2- ( β-羟基乙基)氨基-4，6-二(3，4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2- ( Y-羟基丙基)氨基-4，6-二(3，4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-乙氨基-4，6-二(3，4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 或2-丙氨基-4，6- 二(3，4- 二甲氧基苯乙烯基)嘧啶。
3.根据权利要求1所述的一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于当所述化合物中R为氧或硫时，它包括以下步骤(1) 2，4-戊二酮与含有R6取代基的卤代化合物以1:1. 2-1. 5的摩尔比在碱性溶液条件下反应得到3-位R6取代的2，4-戊二酮中间体1 ；(2)以所述中间体1或直接以2，4-戊二酮为反应物与硫脲、尿素或胍以1:1.0-1. 5的摩尔比在酸催化下，于80-100°C条件下反应，得到5-位R6取代或R6为氢的中间体2 ；(3)以所述中间体2与苯环上具有R1、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以1 2. 0-2. 4的摩尔比在酸催化下得到嘧啶环4，6-位由相应苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中间体3 ；(4)在有机胺存在下，所述中间体3与含有R5取代基的卤代化合物以1 1. 0-1. 5的摩尔比反应，得到嘧啶环4，6-位由不同苯乙烯基取代、5-位由R6取代或R6为氢、2-位巯基或羟基的氢被R5取代的多取代4，6- 二苯乙烯基嘧啶化合物。
4.根据权利要求1所述的一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于当所述化合物中R为氮时，它包括以下步骤(1)2，4-戊二酮与含有R6取代基的卤代化合物以1:1. 2-1. 5的摩尔比在碱性溶液条件下反应得到3-位R6取代的2，4-戊二酮中间体1 ；(2)以所述中间体1或直接以2，4-戊二酮为反应物与尿素以1:1.0-1.5的摩尔比在酸催化下，于80-100°C条件下反应，得到5-位R6取代或R6为氢的中间体2 ；(3)以所述中间体2与苯环上具有Rl、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以1:2.0-2. 4的摩尔比在酸催化下得到嘧啶环4，6-位由相应苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中间体3 ；(4)以所述中间体3在三氯氧磷中100°C回流，加入DIPEA，得到嘧啶环2-位被氯取代， 4，6-位由相应苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中间体4 ；(5)以所述中间体4与具有R5取代基的胺以1:2.0-5. 0的摩尔比在乙醇中回流可得到嘧啶环4，6-位由不同苯乙烯基取代、5-位由R6取代或R6为氢、2-位氨基的氢被R5取代的多取代4，6- 二苯乙烯基嘧啶化合物。
5.根据权利要求3或4所述的一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述碱性溶液为含甲醇钠的甲醇溶液或者碳酸钾丙酮溶液。
6.根据权利要求3或4所述的一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于步骤( 和(3)中的所述酸指对甲苯磺酸或浓盐酸。
7.根据权利要求3或4所述的一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述中间体2为4，6-二甲基-2-羟基嘧啶化合物、4，6-二甲基-2-巯基嘧啶化合物或4，6- 二甲基-2-氨基基嘧啶化合物。
8.根据权利要求3或4所述的一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于步骤C3)中所述苯环上不同取代的苯甲醛为藜芦醛、茴香醛、香草醛或3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
9.根据权利要求1所述的一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物在制备用于预防和治疗肿瘤的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的一种多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物在制备用于预防和治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于所述化合物在制备用于预防和治疗肺癌和白血病药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的类姜黄素化合物多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用，本发明中的类姜黄素多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的合成方法简便，不仅解决了姜黄素稳定性差易水解的缺点，并且具有显著的抗肿瘤活性，因此此类化合物在预防或治疗肿瘤的药物方面有着广泛的前景，多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物结构式为。
文档编号C07D239/36GK102321031SQ20111019798
公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月15日 优先权日2011年7月15日
发明者江涛, 王诗玺, 高磊 申请人:中国海洋大学