专利名称：一种制备高纯度奥利司他的方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，特别涉及了一种制备高纯度奥利司他的方法，更特别涉及了一种利用混合硅胶中压层析和结晶为核心技术制备高纯度奥利司他的方法。 奥利司他(Orlistat)是毒三素链霉菌(Sti^ptomyces toxytricini)的次级代谢产物利普司他汀(Lipstatin)经催化氢化后的四氢化衍生物。奥利司他是由瑞士巴塞尔霍夫曼罗氏公司首先研发成功的第一种非中枢神经系统作用减肥药，它是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，能够有效减少脂肪的消化和吸收，控制体重，用于治疗肥胖症。
权利要求
1.一种制备高纯度奥利司他的方法，其特征在于，包含以下步骤①浸提利普司他汀发酵液用板框压滤机过滤得到菌体后加入浸提所用有机溶剂，搅拌浸提4 12小时，板框过滤收集含有利普司他汀的滤液；②萃取向滤液中加入水调节有机溶剂浓度为30% 65%，之后加入萃取剂进行萃取，搅拌、静置分层，收集上相，减压浓缩至上相体积的1/4 1/8，过滤除去不溶物，得到萃取浓缩液；③层析准备不锈钢中压层析柱，将硅胶填料装入层析柱后用氮气维持一定压力，持续时间2 8小时；用乙酸乙酯平衡1 3倍柱体积，将步骤②中得到的萃取浓缩液上样硅胶柱，上样体积为柱体积的5% 20%，用乙酸乙酯洗柱2-5倍柱体积，流速控制在0. 3 1. 2倍柱体积/小时，用丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂作为流动相进行洗脱，洗脱过程中压力控制在0. 15 0. 4Mpa，流速控制在0. 2 0. 5倍柱体积/小时，收集纯度大于93%利普司他汀洗脱液，将洗脱液减压浓缩至无有机溶剂，得到棕黄色油状利普司他汀；④脱色溶解步骤⑤中获得的棕黄色油状利普司他汀，加入 3%(w/v)活性炭，搅拌脱色，脱色温度25 65°C，脱色时间1 5小时，脱色结束后过滤去除活性炭，得到氢化液；⑤氢化将步骤④得到的氢化液转入氢化釜中，加入氢化液体积3% 5%(w/v)的钯碳并通入氢气催化氢化转化成奥利司他，控制氢化压力和氢化温度，氢化结束后过滤去除催化剂；⑥结晶利用降温和反溶剂溶析结晶法对奥利司他进行结晶，奥利司他浓度为 6%，加入结晶溶剂，控制结晶温度，反溶剂为纯化水，结晶时间2 10小时，低温过滤收集晶体，并用预冷结晶溶剂洗涤；⑦重结晶对步骤⑥中结晶获得的晶体用结晶溶剂重新溶解后，按照步骤⑥所述结晶方法进行重结晶；⑧晶型转换对步骤⑦中获得的奥利司他用晶型转换用溶剂溶解后进行晶型转化结晶，奥利司他浓度为5% 10%，控制结晶温度，结晶时间4 6小时，过滤收集晶体，真空冷冻干燥获得高纯度奥利司他冻干粉。
2.根据权利要求1的所述方法，其特征在于，步骤①中菌体与浸提所用溶剂的重量体积比为1 4 10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤①中浸提所用溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤②中萃取剂为庚烷、乙酸乙酯或石油醚。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤③中硅胶层析柱所用普通硅胶填料为是80 100目、100 200目、200 300目和300 400目中的一种或是任意两种的组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤④中溶解利普司他汀所用溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或乙醚。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤⑥和⑦中的结晶溶剂为乙醇、甲醇、 丙酮、乙腈或乙醚。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤⑥中加入纯化水的用量为结晶溶剂体积的5% 30%。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤⑦中奥利司他晶型转化用溶剂为庚烷、乙腈或乙醚。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤⑧中结晶温度为-8°C 20°C。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，特别涉及了一种制备高纯度奥利司他的方法，更特别涉及了一种利用混合硅胶中压层析和结晶为核心技术制备高纯度奥利司他的方法。本发明的具体方案包括了发酵液经过滤、浸提、萃取、层析、脱色、氢化、结晶和干燥工序，采用本发明工艺制备奥利司他，总收率大于30%，产率可达到1.5~3吨/月，HPLC测定奥利司他纯度在99.5%以上，单杂小于0.1%，高于药用标准。另外，本发明工艺中使用的设备均为普通化工设备，投资少，而且所用溶剂均可回收套用，可大大降低生产成本和环境污染，实现清洁生产。
文档编号C07D305/12GK102304105SQ20111019914
公开日2012年1月4日 申请日期2011年7月15日 优先权日2011年7月15日
发明者董惠钧, 赵志全, 隋华芹 申请人:鲁南新时代生物技术有限公司