专利名称：以青蒿素为原料单反应釜法制备β-蒿乙醚的新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种青蒿素衍生物特效抗疟疾药物-β-蒿乙醚，具体涉及以青蒿素为原料单反应釜法制备蒿乙醚的新工艺。
背景技术：
青蒿素是1971年我国科学家从菊科植物黄花蒿(也叫苦蒿、臭蒿)叶部分提取分离得到的一种倍半萜内酯化合 物，青蒿素结构中最有特点的过氧键是其发挥药效活性的关键基团。青蒿(黄花蒿)或者其提取物用来治疗疟疾相关的疾病已经有两千多年历史，与青蒿素相比，青蒿素系列衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，表现出更加好的抗疟效果，2000年以后已经取代氯喹、哌喹、奎宁等，成为世卫组织首选的抗疟药物。是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，被世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒副作用的特征。近三十年的研究表明，青蒿素及其衍生物还有抗孕、抗血吸虫、抗纤维化、抗弓形虫、抗炎和抑制肿瘤细胞增殖等活性。在青蒿素衍生物系列中，青蒿素还原成双氢青蒿素后的醚类衍生物蒿甲醚和蒿乙醚是抗疟活性最好和最稳定的。尤其是蒿甲醚，其效果比蒿乙醚更好、开发得更早，目前是销量最大的青蒿素衍生物，约占衍生物市场份额的50%以上。相比而言，蒿乙醚虽然活性略低于蒿甲醚，但是稍微增加剂量可完全达到蒿甲醚治疗效果；其脂溶性、半衰期都要优于蒿甲醚，体内蒿甲醚和蒿乙醚分别代谢为双氢青蒿素+甲醇或者乙醇，在毒副作用方面蒿乙醚优于有甲醇代谢物的蒿甲醚。所以，随着对蒿乙醚的开发强度加大，医生和患者对蒿乙醚的认可加强，蒿乙醚在抗恶性疟疾方面将会发挥非常巨大的作用。蒿乙醚制备路线已经报道的有如下几条路线一为目前蒿乙醚工业化生产主要工艺，直接以青蒿素为原料，在甲醇溶液中以硼氢化钠还原，分离纯化得到成双氢青蒿素，再在乙醇溶液中以对甲苯磺酸、BF3/乙醚、AlCl3、三甲基氯硅烷和强酸性阳离子交换树脂等催化醚化得蒿乙醚，α-蒿乙醚和β -蒿乙醚总产率在40 % 75 %之间，构型α β在I : 4 I : I之间(Pu，Y. Μ. ;Ziffer，H. ；Diastereofacial additions to a beta-substituted glycal，anhydrodihydroartemisinin. Heterocycles 1994，39，2，649. Bhakuni，R. S. ； Jain,D. C. ;Sharma，R. P. ；An improved procedure for the synthesis of ethers ofdihydroartemisinin. Indian J Chem 1995，34B，6，529. El-Feraly，F. S. ;Al_Yahya，M. A. ；0rabi, Κ. Y. ；McPhail, D. R. ；McPhail, A. T. ；A new method for the preparationof arteether and its C-9epimer. J Nat Prod 1992,55,7,878.Singh, C. ;Tiwari，P. ；A one-pot conversion of artemisinin to its ether derivatives. TetrahedronLett 2002，43，40，7235. Lin，A. J. ； Kl ay man, D. L. ;Milhous，W. K. (Department of theArmy) ；Novel antimalarial dihydroartemisinin derivs. . US 4791135.Brossi，A.；Venugopalan，B. ;Gerpe，L. G. ;Yeh，H. J. C. ;Flippen_Anderson，J. L. ;Buchs，P. ;Luo，X. D. ;Milhous，W. ;Peters，W. ；Arteether, a new antimalarial drug !Synthesisand antimalarial properties. J Med Chem 1988,31,3,645. Kumar, S. ；Jain, D. C.；Bhakuni, R. S. ；Saxena, S. ；Vishwakarma, R. A. (Council of Scientific and IndustrialResearch) ；Preparation of arteethers. GB 2360517·)。路线一反应式见图 I。路线二的第一步与上述工艺相同，先以硼氢化钠还原青蒿素得双氢青蒿素，然后在二氯甲烷溶液中，以五氧化二磷脱水得到9(10)-烯-青蒿素。再在乙醇溶液中以PPh3/HBr催化加成9 (10)-稀_青高素得到9 α，10 β _高乙酿和9 β，10 β _高乙酿(9 β，10 β _高乙醚即为 β-蒿乙醚)混合物(Pu，Y.-M. ;Ziffer，H. ；Synthesis of 11- [ 3H] -arteether, anexperimental antimalarial drug. J Label Compd Radiopharm 1993,33,11,1013. Kumar,
S.；Jain, D. C. ；Bhakuni, R. S. ；Saxena, S. ；Vishwakarma, R. A. (Council of Scientificand Industrial Research) ；Process for the preparation of arteethers fromdihydroartemisinin. US 6346631·)。路线二反应式见图 2。但以上蒿乙醚制备方法存在以下一些缺点(I)目前以青蒿素为原料，经过还原成双氢青蒿素，再合成蒿乙醚的工艺，产率太低，最高产率以蒿乙醚计算不超过60% ；(2)反应不完全，原料有残留，副产物α-蒿乙醚占比例大，影响蒿乙醚终产品的分离和纯化，对关键杂质α-蒿乙醚难以控制；(3)从青蒿素起始计算，工艺流程相对较多，操作复杂，设备投入较大；(4)原子经济性低，化学原料使用量大，副产物和排放废物多，能耗消耗大，工艺绿色环保控制难度大。由于以上缺点，目前国内外的β_蒿乙醚生产成本高，产品质量难以控制，以致β_蒿乙醚的应用量一直很小，与蒿甲醚和青蒿琥酯比较，不足5%抗疟市场份额。为克服上述工艺缺点，降低蒿乙醚生产成本，提高蒿乙醚产率和质量为目的，本发明与上述方法不同之特征之处在于(I)本发明采用单反应釜法，省去分离、纯化、浓缩、萃取、柱层析等过程繁琐中间处理环节使操作简单，并可严格控制所使用有机溶剂回收；(2)直接以青蒿素为原料，采用价格相对较低的均相还原剂，如硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钾等。溶剂使用无水乙醇或者环醚类中极性溶剂如四氢呋喃、1，3_ 二氧六环和
I，4-二氧六环等；(3)步骤(2)所得双氢青蒿素溶液不经过纯化处理，以有机或者无机酸中和至pH值7，中和后的反应液再加路易斯酸醚化催化剂如SnCl2、CaCl2, FeCl3> ZnI2, ZnBr2, SbCl3、(Ph3P)3RhCl等和无水乙醇反应；(4)步骤(3)所得蒿乙醚反应溶液经过减压浓缩，再以有机溶剂如乙酸乙酯、二氯乙烷、二氯甲烷、石油醚等和纯净水萃取分离；(5)收集有机相，干燥，浓缩结晶和重结晶得到蒿乙醚精品，产率为Ikg青蒿素可得β_高乙酿0.85kg。与已报道蒿乙醚制备技术相比，本发明技术具有工艺更简单、成本更低廉、质量更好的优势
发明内容
本发明需要解决的核心问题是提高以青蒿素为原料半合成合成蒿乙醚的产率，尤其是手性异构体α-蒿乙醚和β_蒿乙醚的比例，使药效活性更佳的β_蒿乙醚占绝对优势。采用合适的设备和工艺，可达到操作简便、易于健康维护，同时大大降低β_蒿乙醚的生产成本。具体步骤如下I、将青蒿素置于带夹套、搅拌的不锈钢反应釜，于-5 25°C条件下加入青蒿素质量10 20倍体积的无水乙醇或者中极性环醚类溶剂，如四氢呋喃或者1，3-二氧六环或者
I，4-二氧六环将青蒿素完全解；
2、边搅拌，边分批投入青蒿素质量O. 5 I. O倍的均相还原剂硼氢化钾或者硼氢化锌或者硼氢化锂，在30 90min内投料完毕，控温于_5°C 25°C，薄层层析监控青蒿素完全反应，可视为还原反应结束；3、以有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸或者无机酸磷酸、浓硫酸等中的一种调反应液pH值至7左右；4、室温下向反应液中继续投入醚化催化剂为青蒿素质量的O. I O. 5倍，投入无水乙醇为青蒿素质量的10 30倍体积，控温于5°C 55°C之间反应I 3h ;5、薄层层析监控双氢青蒿素完全反应，控温于45°C 55°C之间减压浓缩至无溶剂出来,加入青蒿素质量10 15倍体积的乙酸乙酯或者二氯甲烧或者二氯乙烧或者石油醚，并加入二倍溶剂体积的纯水，搅拌萃取15min、分液，以等量有机溶剂重复萃取一次；6、合并有机相，以5%碳酸氢钠溶液体积为有机相1/2萃取洗涤，再以纯水洗有机相至中性，分出有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩结晶，再以乙酸乙酯或者丙酮或者乙醇或者石油醚重结晶，得到含量大于99. 0%的β -蒿乙醚精品。本发明采用单反应釜法直接由青蒿素半合成蒿乙醚，减少中间过程，大大减少有机溶剂的使用，同时尽量回收使用溶剂，从而减少对环境可能的污染物。β_蒿乙醚产率比文献报道工艺更高，大大提高化学原子经济性，减少能耗，低碳、高效，适于工业化大生产。
图I为路线一蒿乙醚合成反应式图2为路线二蒿乙醚合成反应式
具体实施例方式在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。实施例I称取青蒿素5. Okg于带夹套不锈钢反应釜中，加入无水乙醇80. 0L,室温搅拌溶解。冷冻装置控制不锈钢反应釜内温度0°c，于30min内分批加入硼氢化锌3. 5kg，再控温于5°C以下反应30min，薄层监测至青蒿素原料点消失。控制反应釜内温度10°C以下，加入甲磺酸或者对甲苯磺酸调PH值至7左右终止还原反应。继续投入O. 70kg无水ZnI2或者
O.50kg无水ZnBr2，控温于45°C反应2h，薄层监测至双氢青蒿素点消失。控温于55°C，减压浓缩至无溶剂出，加入乙酸乙酯50L和纯水100L，搅拌萃取15min。分出有机相，再以乙酸乙酯75L萃取一次，合并有机相。有机相再以5%碳酸氢钠溶液50L反萃一次，然后以纯水洗至中性，分出有机相以无水硫酸钠干燥，再减压浓缩结晶，得到蒿乙醚粗品。将粗品以25L乙醇热溶并适当浓缩，重结晶，得到β -蒿乙醚精品O. 85kg，HPLC检测含量大于99. 0%，相关物质α-蒿乙醚小于0.2%，双氢青蒿素小于O. I %，总杂质小于O. 5 %。实施例2称取青蒿素5. Okg于带夹套不锈钢反应釜中，加入四氢呋喃50. 0L,室温搅拌溶解。冷冻装置控制不锈钢反应釜内温度0°c，于60min内分批加入硼氢化钾 3. Okg,再控温于15°C以下反应60min，薄层监测至青蒿素原料点消失。控制反应釜内温度10°C以下，加入磷酸或者对浓硫酸调PH值至7左右终止还原反应。继续投入无水乙醇IOL和O. 60kg无水SnCl2,CaCl2,FeCl3或者SbCl3,控温于55°C反应3h，薄层监测至双氢青蒿素点消失。控温于45°C，减压浓缩至无溶剂出，加入二氯乙烷50L和纯水100L，搅拌萃取15min。分出有机相，再以二氯乙烷50L萃取一次，合并有机相。有机相再以5%碳酸氢钠溶液50L反萃一次，然后以纯水洗至中性，分出有机相以无水硫酸钠干燥，再减压浓缩结晶，得到蒿乙醚粗品。将粗品以20L丙酮热溶并适当浓缩，重结晶，得到β -蒿乙醚精品O. 83kg，HPLC检测含量大于99. 0%，相关物质α -蒿乙醚小于O. 2%，双氢青蒿素小于O. I%，总杂质小于O. 5%。实施例3称取青蒿素5. Okg于带夹套不锈钢反应釜中，加入I，3- 二氧六环60. 0L,室温搅拌溶解。冷冻装置控制不锈钢反应釜内温度0°c，于40min内分批加入硼氢化锂2. 5kg，再控温于20°C以下反应50min，薄层监测至青蒿素原料点消失。控制反应釜内温度10°C以下，力口入磷酸或者浓硫酸调PH值至7左右终止还原反应。继续投入无水乙醇IOL和O. 50kg无水(Ph3P) 3RhCl，控温于15°C反应2h，薄层监测至双氢青蒿素点1%。双氢青蒿素标准品点。控温于45°C，减压浓缩至无溶剂出，加入二氯甲50L和纯水100L，搅拌萃取15min。分出有机相，再以二氯甲烷50L萃取一次，合并有机相。有机相再以5%碳酸氢钠溶液50L反萃一次，然后以纯水洗至中性，分出有机相以无水硫酸钠干燥，再减压浓缩结晶，得到蒿乙醚粗品。将粗品以20L乙酸乙酯热溶并适当浓缩，重结晶，得到β -蒿乙醚精品O. 81kg，HPLC检测含量大于99.0%，相关物质α-蒿乙醚小于O. I %，双氢青蒿素小于O. I %，总杂质小于O. 3 %。
权利要求
1.一种制备蒿乙醚的中间体双氢青蒿素的方法其特征为，向青蒿素的无水乙醇溶液中分批加入均相还原剂硼氢化钾(或者硼氢化锂、硼氢化锌)。
2.根据权利I要求所述方法，其特征在于还原剂为硼氢化物的用量为青蒿素质量的O.5 I. O倍，无水乙醇用量为青蒿素质量的10 20倍体积。
3.根据权利1，2要求所述方法，其特征在于加还原剂控制温度在-5°C 25°C，反应温度在(TC 25°C，反应时间I 2h。
4.根据权利1，2，3要求所述方法，还原反应完成直接以甲磺酸、对甲苯磺酸或者无机酸磷酸、硫酸等中的一种调反应液PH值至7左右。
5.根据权利1，2，3，4要求所述方法，其特征在于在含中间体双氢青蒿素的体系中继续加路易斯酸催化剂如 SnCl2, CaCl2, FeCl3> ZnI2, ZnBr2, SbCl3> (Ph3P)3RhCl 等。
6.根据权利5要求所述方法，其特征在于路易斯酸用量为青蒿素质量的O.I O. 5倍。
7.根据权利6要求所述方法，其特征在于控温于5°C 55°C之间反应I 3h，反应完成，控温于45°C 55°C之间减压浓缩至无溶剂，得反应膏装物。
8.根据权利7要求所述方法，其特征在于向膏装物加入青蒿素质量10 15倍体积的乙酸乙酯或者二氯甲烷或者二氯乙烷或者石油醚，并加入二倍溶剂体积的纯水，溶剂萃取二次，合并有机相。
9.根据权利8要求所述方法，其特征在于有机相以5%的碳酸氢钠反萃取，再以纯水将有机相洗至中性。
10.根据权利8要求所述方法，其特征在于有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩结晶，再以乙酸乙酯或者丙酮或者乙醇重结晶,得到含量大于99. 0%的β -蒿乙醚精品O. 85kg。
全文摘要
本发明以青蒿素为原料单反应釜法半合成β-蒿乙醚。在无水乙醇或者四氢呋喃等中极性醚类溶剂体系，以硼氢化钾等硼氢化物作为还原剂，还原得到的双氢青蒿素。不经分离纯化，加甲磺酸或者磷酸等调pH值至中性，再继续加入路易斯酸ZnBr2等催化剂反应制备蒿乙醚。反应完成直接以萃取和结晶重结晶方式分离纯化得到高产率β-蒿乙醚(1kg青蒿素制得β-蒿乙醚0.85k)，含量大于99.0％，相关物质α-蒿乙醚小于0.2％，双氢青蒿素小于0.1％，总杂质小于0.5％精品。该工艺流程简单、设备要求低、操作方便、高原子经济性、低碳环保，非常适于工业化大生产。
文档编号C07D493/20GK102887907SQ20111020664
公开日2013年1月23日 申请日期2011年7月22日 优先权日2011年7月22日
发明者彭学东, 张梅, 赵金召, 闫勇义 申请人:江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司