专利名称：用于制备苯并呋喃类化合物的方法
用于制备苯并呋喃类化合物的方法本申请是国际申请日为2008年10月2日、国际申请号为PCT/GB2008/003341、国家申请号为200880116389. 9且发明名称为“用于制备苯并呋喃类化合物的方法”的发明专利申请的分案申请。本发明涉及一种用于通过芳基羟基胺和酮的反应制备各种苯并呋喃类化合物的方法，以及这些苯并呋喃类化合物在合成化合物，例如含有这样的核的药物中的应用，所述药物为例如抗心律失常药物如决奈达隆(N-{2-(正丁基)-344-(3- 二丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-基}甲烷-磺酰胺)。决奈达隆为用于防止心脏心律失常比如心房纤维性颤动(AF)的III类抗心律失常药物。AF是特征在于不规律心搏的病症，并且在心房(心脏的上室)很快地收缩时发生。 这导致心脏的下室，即心室混乱地收缩，使得血液没有效率地被泵送到身体，这可能导致组织损伤和甚至死亡。决奈达隆通过分步程序制备，该程序包括大量中间体的合成，这些中间体包括 2- 丁基-3- (4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和2- 丁基-3- (4-羟基苯甲酰基)_5_硝基苯并呋喃。2- 丁基-3-芳酰基-5-硝基苯并呋喃类化合物典型地通过3-未取代的2- 丁基-5-硝基苯并呋喃类化合物的弗瑞德-克来福特酰化合成。这些反应描述于美国专利US 5，223，510和US 5，854，282、日本专利文件JP2002-371076和国际专利申请WO 2007/140989 中。弗瑞德-克来福特酰化反应在工艺化学中有几个缺点，特别是当该工艺以大的制造规模进行时。弗瑞德-克来福特酰化反应在工艺化学中的缺点包括使用卤代溶剂和/或使用金属卤化物催化剂，它们两种均与环境风险和/或经济负担相关。用于制备3-未取代的2- 丁基-5-硝基苯并呋喃类化合物的各种方法也是已知的。例如，国际专利申请WO 2007/140989公开了经由0-苯基-肟中间体的周环重排制备苯并呋喃。在该反应中，通过两步法由4-氯硝基苯和2-己酮肟制备苯并呋喃。首先，使 4-氯硝基苯和肟在碱性(basic)(碱性(alkaline))条件下反应，以提供0_苯基-肟中间体。然后将如此形成的中间体萃取(即，分离)，之后转化(在酸性条件下)为相应的苯并呋喃。Takeda等的期刊文章欧洲有机化学期刊(European Journal of Organic Chemistry)，第9卷，第1491-1509页(ISSN 1434-193X)公开了各种反应，包括某种苯基羟基胺与某种单酮反应以制备0-苯基肟中间体，该中间体可以单独反应以经由分子内重排反应形成苯并呋喃。但是，上述Takeda等的期刊文章公开了至关重要的是应当使用酰化剂促进分子内重排，以制备苯并呋喃中间体。此外，在上述Takeda等的期刊文章中没有公开苯基羟基胺与二酮反应以最终形成3-酰基苯并呋喃。此外，没有公开4-硝基苯基羟基胺与酮(单酮或二酮)反应以最终形成苯并呋喃。另外，没有公开苯基羟基胺与酮(单酮或二酮)之间的反应，其中苯并呋喃是在不需要分离形成的0-苯基肟中间体的情况下形成的。对备选的苯并呋喃形成反应存在需要，该反应提供苯并呋喃类化合物的更有效制备和/或允许3-芳酰基苯并呋喃类化合物的制备，而无需弗瑞德-克来福特酰化步骤。在本说明书中的明显在先公布的文件的列举或论述不应当必然被视为该文件是技术现状或公知常识的一部分的承认。在本发明的第一方面中，提供一种用于制备式I的化合物的方法，
权利要求
1. 一种用于制备式I的化合物的方法，
2.一种用于制备式I的化合物的方法，所述式I的化合物是如权利要求1定义的，但是特征在于，Y表示-c(o)z，所述方法包括将如权利要求1中定义的式II的化合物或其被保护的衍生物或盐与式 III的化合物反应，所述式III的化合物是如权利要求1中定义的，但是其中Y表示-C(O)Z。
3.一种用于制备式I的化合物的方法，所述式I的化合物是如权利要求1定义的， 所述方法包括将如权利要求1中定义的式II的化合物或其被保护的衍生物或盐与如权利要求1中定义的式III的化合物反应，其特征在于，所述反应是以“一锅”法的形式进行的。
4.一种用于制备式I的化合物的方法，所述式I的化合物是如权利要求1定义的，但是特征在于，R2表示-NO2,所述方法包括将式II的化合物或其被保护的衍生物或盐与如权利要求1中定义的式 III的化合物反应，所述式II的化合物是如权利要求1中定义的，但是其中R2表示-N02。
5.一种用于制备式I的化合物的方法，所述式I的化合物是如权利要求1定义的，其特征在于，所述方法是在没有酰化剂的情况下进行的。
6.如权利要求2、3或5中任一项所述的方法，其中R2表示-N02。
7.如权利要求3、4或5中任一项所述的方法，其中Y表示-C(0)-Z。
8.如权利要求2、4或5中任一项所述的方法，其中所述反应是以“一锅”法的形式进行的。
9.如权利要求2、3或4中任一项所述的方法，其中所述反应是在没有酰化剂的情况下进行的。
10.如在前权利要求中任一项所述的方法，其中R1，R3和R4表示氢。
11.如在前权利要求中任一项所述的方法，其中X表示正丁基。
12.如在前权利要求中任一项所述的方法，其中Z表示在对位被-0札-0013或-0-苄基取代的苯基。
13.如在前权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应是在酸的存在下进行的。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述酸为弱有机酸。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述式II的化合物在所述弱有机酸溶剂中的浓度为约0. IM至约5M。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述浓度在约0.6M至1. 5M之间。
17.如在前权利要求中任一项所述的方法，其中将所述式II的化合物加入到所述式 III的化合物中。
18.如在前权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在高温下进行。
19.如在前权利要求中任一项所述的方法，其中式II和III的化合物是以约3 2至约2 3的摩尔比存在的。
20.如在前权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法经由式XXIV的中间体进行，
21.如在前权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使所述式I的化合物从溶液中结晶的另外步骤。
22.一种用于制备决奈达隆或其盐的方法，所述方法的特征在于，它包括如权利要求1 至21中任一项所述的方法作为方法步骤。
23.一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含决奈达隆或其盐，所述方法的特征在于，它包括如权利要求1至21中任一项所述的方法作为方法步骤。
24.如权利要求22所述的用于制备决奈达隆或其盐的方法，所述方法包括1)如权利要求1至21中任一项所述的用于制备2-丁基-3- (4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃或2- 丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的方法；2)在2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的情况下，将4-甲氧基部分转化为4-羟基部分；随后以任何可行的顺序进行3)将硝基(-NO2)基团转化为甲基磺酰基氨基(-NHS(O)2CH3)基团；4)将-OH基团转化为-0-(CH2) 3-N (C4H9) 2基团；和5)在必要/需要时，将这样形成的决奈达隆的任何游离碱转化为盐。
25.如权利要求M所述的方法，其中步骤⑴包括2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备，随后进行步骤G)，然后进行步骤(3)，然后进行步骤(5)。
26.一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含决奈达隆或其盐，所述方法包括如权利要求22J4或25所述的用于制备决奈达隆或其盐的方法，随后使这样形成的决奈达隆(或其盐)与一种或多种药用赋形剂、一种或多种辅剂、一种或多种稀释剂或一种或多种载体缔合。
27.一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含决奈达隆或其盐，所述方法包括如权利要求22J4或25所述的用于制备决奈达隆或其盐的方法，随后使决奈达隆(或其盐)与选自泊洛沙姆类的药用非离子亲水表面活性剂和任选的一种或多种药物赋形剂缔合。
28.一种用于制备决奈达隆或其盐的中间体的方法，所述方法包括如权利要求1至21 中任一项所述的方法步骤，随后是权利要求M中所述的(1)、(2)、(3)和(4)中公开的任何一个或多个方法步骤。
29.一种用于制备式II的化合物的方法，所述II的化合物是如权利要求1中定义的， 所述方法包括将式IV的化合物，
30.一种式III的化合物，所述式III的化合物是如权利要求1中定义的，但是其中 Y 表示-C(O)-Z ；X表示正丁基；并且Z是如权利要求1或权利要求12中定义的。
31.一种用于制备式III的化合物的方法，所述式III的化合物是如权利要求1中定义的，但是其中Y表示-C (0) Z，所述方法包括(i)将式VII的化合物， Z-C(O)-CH3VII其中Z是如权利要求1中定义的，与式VIII的化合物反应， X-C(O)-L1VIII其中L1表示适合的离去基团；(ii)将式IX的化合物，X-C(0)-CH3IX其中X是如权利要求1中定义的，与式X的化合物反应，Z-C (0) -L1X其中Z是如权利要求1中定义的，并且L1是如上定义的；(iii)对于其中Z表示被-OH取代的芳基或杂芳基的式III的化合物，将相应的式XI 的化合物，H3C-C (0) -ZaXI其中Za表示被-o-c(o)-x(其中X是如权利要求1中定义的)取代的芳基或杂芳基， 与碱反应；(iv)将式XII的化合物，
32. —种基本上如本文中参考实施例描述的方法或化合物。
全文摘要
本发明提供一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中R1，R2，R3，R4，X和Y如说明书中所述。这些化合物在药物比如决奈达隆的合成中可以例如是有用的中间体。所述方法的中间体步骤包括根据(II)和(III)的式。
文档编号C07C239/20GK102382086SQ20111022057
公开日2012年3月21日 申请日期2008年10月2日 优先权日2007年10月2日
发明者拉斯·埃克隆德 申请人:坎布雷卡尔斯库加公司