专利名称：1,3位-二取代吡咯烷化合物的盐的改良制造方法
技术领域：
本发明涉及高纯度1，3位-二取代吡咯烷化合物的盐的制造方法。
背景技术：
1，3位-二取代吡咯烷化合物作为具有毒蕈碱样受体拮抗作用的化合物有用，其中，达非那新(darifenacin)已作为尿失禁治疗药上市。通常，达非那新以氢溴酸盐的形式制造，作为其制造方法，包括例如下述方法通过使3- (S) - (1-氨基甲酰基-1，1- 二苯基甲基)吡咯烷在乙腈溶剂中与碳酸钾及5- (2-溴乙基)-2，3- 二氢苯并呋喃作用的方法等进行偶联反应，来合成达非那新，然后通过柱色谱纯化来获取泡沫状的达非那新(游离碱)，再将该泡沫状的达非那新溶解于丙酮溶剂中，添加氢溴酸进行结晶析出，由此来获得达非那新的氢溴酸盐(专利文献1)。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开平2182360号公报
发明内容
发明要解决的问题然而，在上述制造方法中，为了实现目标产物的高纯度化，要利用柱色谱对其实施纯化。因此，就工业生产而言，该方法在实用性方面并不优选。另外，本发明人等将专利文献1中记载的方法中的利用柱色谱纯化省略而实施了制造，但结果无法充分除去在偶联反应中副产生的特定的类似物杂质。并且发现了下述问题所获得的达非那新的氢溴酸盐着色为淡红色。鉴于上述问题，本发明的目的在于提供一种在工业上可以实施、且高效率地制造高纯度达非那新或其盐的方法。解决问题的方法本发明人等为解决上述问题而进行了深入研究，结果发现了一种获得高纯度达非那新的氢卤酸盐的方法，其无需利用柱色谱进行纯化，且能够将难以除去的包含特定类似物的杂质及着色成分充分除去。S卩，本发明涉及下述式( 代表的化合物的制造方法，其特征在于，使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱的有机溶剂溶液与水共存，然后添加氢卤酸进行结晶析出。
[001权利要求
1.下式⑵代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的氢卤酸盐的制造方法，其特征在于， 使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱的有机溶剂溶液与水共存，然后添加氢卤酸进行结晶析出，
2.权利要求1所述的制造方法，其中，相对于1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱 (1)1摩尔，共存水的量为1摩尔以上。
3.权利要求1或2所述的制造方法，其中，有机溶剂为酮或醇。
4.权利要求3所述的制造方法，其中，酮为丙酮。
5.权利要求3所述的制造方法，其中，醇为乙醇。
6.权利要求1 5中任一项所述的制造方法，其中，氢卤酸的添加温度为30°C以上。
7.权利要求1 6中任一项所述的制造方法，其中，1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱(1)，是在碱和有机溶剂中，使下式(4)代表的二氢苯并呋喃体与下式C3)代表的吡咯烷衍生物作用而得到的，
8.权利要求7所述的制造方法，其特征在于，依次进行下述i) iii)， i)将游离的吡咯烷衍生物(3)、碱和有机溶剂混合； )对i)中得到的混合物进行加温； iii)逐次添加二氢苯并呋喃体G)。
9.权利要求8所述的制造方法，其中，二氢苯并呋喃体的添加时间在1小时以上。
10.权利要求8或9所述的制造方法，其中，二氢苯并呋喃体(4)的添加温度为30°C以上。
11.权利要求7 10中任一项所述的制造方法，其中，添加二氢苯并呋喃体以后， 进行10小时以上的反应。
全文摘要
本发明涉及的下式(2)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的氢卤酸盐通过下述方法来制造使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱的有机溶剂溶液与水共存，然后添加氢卤酸进行结晶析出。式(1)中，*1表示不对称碳。式(2)中，HX表示氢卤酸，*1表示不对称碳。
文档编号C07D405/06GK102372699SQ20111023071
公开日2012年3月14日 申请日期2011年8月12日 优先权日2010年8月13日
发明者安河内宏昭, 武田俊弘 申请人:株式会社钟化