专利名称：3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-取代的-2,3-二氢-1,2-苯并异噁 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及3- {5- [4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2- [ (3-氧代-2-取代的-2， 3-二氢-1，2-苯并异喊唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸酯的制备方法和它的中间体。
背景技术：
3- {5- W-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2- [ (3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸(此后称为T-5224)具有优异的抗关节炎作用并且具有折骨抑制作用，另外，它是非常安全的，具有优异的药动力学并且作为抗风湿剂是有价值的 (非专利文献1)。T-5224通过对3_ {5_ [4_ (环戊氧基)_2_羟基苯甲酰基]_2_ [ (3_氧代_2_取代的-2，3-二氢-1，2-苯并异喊唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸酯(此后称为T-52M中间体)去保护来制备(专利文献1)。该T-52M中间体通过使6-(溴甲基)-2-(甲氧基甲基)-1，2-苯并异嚙唑-3QH)-酮(此后称为制备中间体1-1)或6-(溴甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1，2_苯并异喊唑(此后称为制备中间体1- 与3-{5-[4-环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲基酯(此后称为制备中间体2)(专利文献1)反应来制备。然而，制备中间体1-1和制备中间体1-2都具有缺陷例如它们都(a)是油物质并且(b)具有低的纯度和稳定性。制备中间体1-1和制备中间体1-2的制备方法都具有缺陷例如它们(c)要求复杂的程序例如硅胶柱层析，(d)具有低的产率和(e)使用危险且具有高毒性(氯甲基甲醚)的原材料。制备中间体2的制备方法具有缺陷例如它(f)要求复杂的程序例如蒸馏和柱层析和(g)使用极其昂贵、易燃且自反应性试剂(偶氮二羰基化合物例如二乙基偶氮二羧酸酯和二异丙基偶氮二羧酸酯)，和(h)产生要求复杂处理的大量氯化铝废液。通过使制备中间体1-1或制备中间体1-2与制备中间体2反应，制备的T-52M中间体具有缺陷例如它们都是(i)油物质，(j)并且对于离析它们，要求复杂程序例如硅胶柱层析。使用制备中间体1-1、制备中间体1-2和制备中间体2，制备T-52M中间体的方法是不令人满意的 。 中间产物2可以由2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐制备。2-氧代_2H_色烯羧酸或其盐的制备方法的实例包括，例如，(A)其中在将6-甲基-2H-色烯-2-酮溴化并与六亚甲基四胺反应之后进行水解和氧化的方法(专利文献幻；(B)使肉桂酸酯闭环的方法，该肉桂酸酯通过数种方法由对羟基苯甲酸或其酯获得(非专利文献幻；(C)使对羟基苯甲酸或其酯闭环的方法(非专利文献幻；(D)其中在进行3-甲酰基-4-羟基苯甲酸和马来酸的 Knoevenagel缩合之后进行加热和脱羧基的方法(非专利文献4)。然而，制备方法㈧具有缺陷例如它(k)要求复杂的程序，⑴存在许多类型的反应试剂并且它们是昂贵的。制备方法⑶具有缺陷例如(m)闭环反应在高温下，(η)存在许多步骤，和(ο)存在许多类型的反应试剂并且它们是昂贵的。制备方法(C)具有缺陷例如(ρ)它具有低的产率。制备方法(D)具有缺陷例如(q)起始物质是昂贵的并且(r)脱羧基反应在高温下。2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐的工业制备方法还不令人满意。专利文献1 国际公开W003/042150小册子专利文献2 国际公开W02004/050082小册子非专利文献1 =Arthritis Rheum, 2006Vol. 54(9)，S232非专利文献2 =Chem. Pharm. Bull.，1994，Vol. 42，p. 2170-2173非专利文献3 J. Org. Chem. 1951，Vol. 16，p. 253-261。非专利文献4 =Annali di Chimica(Rome) 1966Vol. 56(6)，p. 700-716仍强烈希望一种制备方法，该方法可容易地使用廉价的原材料大量制备T-52M 并且对人体是安全的并且不具有大的环境影响。
发明内容
在这些条件下，发明人进行了深入研究，结果，发现(1)由以下通式[1]表示的二苯酮衍生物或其盐[通式1]
权利要求
1.由以下通式表示的6-(卤甲基)_1，2-苯并异碌唑-3 OH)-酮衍生物 [通式35]
2.根据权利要求1的6-(卤甲基)-1，2_苯并异碟唑-3QH)-酮衍生物，其中X是氯原子或溴原子。
3.根据权利要求1或2的6-(卤甲基)-1，2-苯并异碌唑-3(2H)-酮衍生物，其中R5 是三苯甲基或四氢-2H-吡喃-2-基。
4.根据权利要求1或2的6-(卤甲基)-1，2-苯并异碟唑-3(2H)-酮衍生物，其中R5是三苯甲基。
5.根据权利要求1的6-(卤甲基)-1，2-苯并异碟唑-3(2H)-酮衍生物，其中R5是三苯甲基；X是氯原子或溴原子。
全文摘要
使用由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异唑-3(2H)-酮衍生物作为中间体的制备方法其中R5是取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团；X表示卤原子，可以用作以高产率安全且容易地制备3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的方法，该化合物可用作抗风湿剂。
文档编号C07D413/04GK102285931SQ20111025216
公开日2011年12月21日 申请日期2007年2月19日 优先权日2006年2月21日
发明者大西裕司, 桥本智宏, 竹林正弘, 米泽健治, 铃木敬亮, 青木直克, 高松保 申请人:富山化学工业株式会社