专利名称：一种制备厄他培南钠的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备碳青霉烯类抗生素的方法，具体涉及ー种制备厄他培南钠的方法。
背景技术：
厄他培南(ertapenem,如式I所示)是ー种具有广谱抗菌性能的碳青霉烯类抗生素，由默克公司和阿斯利康公司联合开发，其化学名为(4R，5R，6S)-3-[ (3S，5S)-5-[ (3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-[(IR)-I-羟こ基]-4-甲基-7-氧代-I-氮杂双环[3. 2. O]庚-2-烯-2-甲酸，具体结构式如下
权利要求
1.一种制备厄他培南钠的方法，其特征在于，所述方法包括将以下通式PE所示的厄他培南中间体经过催化氢化反应得到厄他培南钠
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述催化氢化反应的反应体系包含 1)有机溶剂与水的混合溶剂；其中所述有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-ニ甲基甲酰胺、N，N-ニ甲基こ酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的ー种或几种，优选为四氢呋喃；且所述有机溶剂与水的体积比为I. 05 1.5 1，优选为I. 05 1.2 I ； 2)催化剂，选自钯炭、锌粉、四(三苯基膦)钯中的ー种或几种，优选钯炭，更优选7.5重量％钯炭；以及 3)碱化剂，优选碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在干，所述反应体系中，混合溶剂与厄他培南中间体的体积/摩尔比为10 30 1，优选为16 I ;和/或碱化剂与厄他培南中间体的摩尔比为3 4 I ;和/或厄他培南中间体与催化剂的质量比为1.7 3 1，优选为2.4 I。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化氢化反应条件包括压カ为10-17个大气压 ，温度为15 20°C ;时间为30min 120min，优选60 90min。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤 1)制备通式PE所示的厄他培南中间体； 2)催化氢化步骤I)制备的厄他培南中间体。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤I)中制备的厄他培南中间体的方法包括将以下通式MAP所示的碳青霉烯母核与以下通式ES所示的厄他培南侧链在碱存在下进行反应
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤I)中的碱选自ニ异丙基こ基胺、ニ异丙胺、四甲基胍、三こ胺、ニこ胺、4-N，N-ニ甲氨基吡啶中的ー种或几种，优选四甲基胍和4-N，N- ニ甲氨基吡啶的混合物，所述碱与MAP的摩尔比优选为3 4 : 1，更优选为3.3 3. 5 I ;优选地，在所述步骤I)的反应中加入还原剂，所述还原剂选自有机磷试剂，如三正丁基磷、三苯基磷、三异丁基磷，优选三正丁基磷。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述步骤I)的反应完成后，先向反应液中滴入酸调节反应液pH为6. 5 7. 5,再将该反应液滴入酸的水溶液中，使得溶液pH为5.5 5. 9 ;所述酸选自冰醋酸、盐酸、硫酸、磷酸、磷酸ニ氢钾、磷酸ニ氢钠、甲酸、对甲苯磺酸、磺酸、苯甲酸、琥珀酸、こニ酸和三氟こ酸中的ー种或多种，优选为冰醋酸和/或磷酸ニ氢钾。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤I)中还包括通过抽滤或离心分离所得反应沉淀，得到式PE所示的厄他培南中间体；或者，于20 30°C下干燥所得到的厄他培南中间体，使其含水量为5 65重量％。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括 3)当所述步骤2)的反应完成后，先向反应液中滴入酸调节pH为5. 5 6.0，抽滤，用ニ氯甲烷萃取滤液，得到的水相过滤后，加入活性炭抽滤，于-20 -10°C在等体积比甲醇与异丙醇的混合溶剂中析晶。
全文摘要
本发明提供一种制备厄他培南钠的方法。本发明提供的方法通过直接催化氢化未经干燥的厄他培南中间体或催化氢化于20～30℃下干燥至含水量为5～65％的厄他培南中间体而制备厄他培南钠。本发明提供的方法有利于简便、高效地得到高质量的厄他培南钠。
文档编号C07D477/06GK102690266SQ20111025826
公开日2012年9月26日 申请日期2011年9月2日 优先权日2011年9月2日
发明者任鹏, 刘路, 明守锋, 李伟, 范进伟, 郭靖宁, 陈崇洪 申请人:新乡海滨药业有限公司, 深圳市海滨制药有限公司