专利名称：甘氨酰-l-酪氨酸的制备工艺的制作方法
甘氨酰-L-酪氨酸的制备工艺技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种甘氨酰-L-酪氨酸的制备工艺。
甘氨酰-L-酪氨酸是由酪氨酸和甘氨酸反应而成的人工合成二肽。目前制备甘氨酰-L-酪氨酸方法主要有两种途径一是L-酪氨酸与氯乙酰氯缩合然后氨解的方法制备甘氨酰-L-酪氨酸，该合成路线所用的起始原料氯乙酰氯、L-酪氨酸和氨水皆为常见原料，价廉易得，且反应路线较短，可以大大降低终产品的成本，较适合于工业化生产；另一种是L-酪氨酸酯与N-保护的甘氨酸为起始原料进行缩合成肽反应制备甘氨酰-L-酪氨酸， 此路线与第一种路线相比，合成路线较长，活性酯的合成以及保护基的脱掉步骤降低了氨酰-L-酪氨酸合成的总收率。
甘氨酰-L-酪氨酸的化学结构式如下
权利要求
1.一种甘氨酰-L-酪氨酸的制备工艺，包括由氯乙酰氯与L-酪氨酸在碱性条件下发生缩合反应得到N-氯乙酰-L-酪氨酸，然后再进行氨解反应得到甘氨酰-L-酪氨酸，其特征在于氨解反应由N-氯乙酰-L-酪氨酸与浓氨水在无任何催化剂催化的条件下直接进行，反应结束后，在40 50°C、-O. 08 -O.1OMPa下减压蒸除过量的氨水，剩余物经水重结晶后过滤制得甘氨酰-L-酪氨酸粗品，再经精制工艺得到药用级别的甘氨酰-L-酪氨酸精制品。
2.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制备工艺，其特征在于所述的氨解反应中N-氯乙酰-L-酪氨酸的质量与浓氨水体积比值为1: 5 20，N-氯乙酰-L-酪氨酸的质量以克计，浓氨水体积以毫升计。
3.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制备工艺，其特征在于所述的氨解反应温度为30°C 50°C，氨解反应时间为7 10小时。
4.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制备工艺，其特征在于所述的氨解反应进程通过TLC监控，展开剂为氯仿和甲醇，两者体积比为1: 3。
5.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制备工艺，其特征在于所述的水重结晶过程中，水的加入体积与N-氯乙酰-L-酪氨酸质量比为I 3 : 1，水的体积以毫升计， N-氯乙酰-L-酪氨酸的质量以克计。
6.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制备工艺，其特征在于所述的精制工艺包括如下步骤(1)溶解将甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于纯化水中，甘氨酰-L-酪氨酸粗品的质量和纯化水体积比值为1: 5 15,搅拌状态加热至30°C 50°C下至固体全部溶解,甘氨酰-L-酪氨酸粗品质量以克计，纯化水的体积以毫升计；(2)吸附过滤加入活性炭，恒温下搅拌40 60min后趁热过滤，加入的活性炭与甘氨酰-L-酪氨酸粗品的质量比为2%，将所得滤液继续加入活性炭，重复吸附过滤一次；(3)析晶滤液温度降至25±2°C后，加入与纯化水等体积的乙醇，然后放置于_5°C 0°C下析晶8 10小时，制得药用级别的甘氨酰-L-酪氨酸精制品。
全文摘要
本发明公开了一种甘氨酰-L-酪氨酸的制备工艺，属于药物化学领域，包括缩合反应和氨解反应，氨解反应是由N-氯乙酰-L-酪氨酸与浓氨水直接进行氨解反应，反应结束后，在40～50℃、-0.08～-0.10MPa下减压蒸除过量的氨水，剩余物经水重结晶后过滤制得甘氨酰-L-酪氨酸粗品。本发明的氨解步骤中直接使用N-氯乙酰-L-酪氨酸与浓氨水反应，不用再另外加入碳酸氢铵催化，可以大大降低甘氨酰-L-酪氨酸的纯化难度，不仅避免了后处理过程中盐酸调节PH值产生的氯化铵难以除去的问题，并且水重结晶代替用WA-30柱层析分离，提高了产物的收率和纯度的同时，降低了反应成本，所得粗品经过一次精制就可达到药用级别，极大的简化了操作，方便了工业化生产。
文档编号C07K1/14GK102993270SQ20111027282
公开日2013年3月27日 申请日期2011年9月15日 优先权日2011年9月15日
发明者郑家晴, 刘淑桂, 冯波, 张建礼, 崔美兰, 李洁, 周海洋, 刘明明, 刘淑静, 刘杰, 牛海岗 申请人:山东齐都药业有限公司