专利名称：一种3-甲基-7,8-二甲氧基异色满酮-4的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备方法，3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4是合成香蕉皮抗高血压活性成分的中间体，本发明属于有机化学合成方法学和药物化学领域。
背景技术：
高血压是世界范围内流行的常见心血管疾病，是脑卒中，心力衰竭，肾衰竭的主要危险因素，同时与冠心病和糖尿病关系密切，已成为目前造成人类心血管疾病死亡的主要原因。抗高血压药物研究是新药研究的重要领域，从药用植物中分离具有降血压作用活性部位及活性成分，并以活性化合物为先导进行全合成及结构优化修饰，对抗高血压药物的研究具有重要的意义。目前已上市的抗高血压药物有上百种，1999年，WH0/ISH高血压诊疗指南推荐使用利尿剂、β -受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、α -受体阻滞剂六大类抗高血压药物。21世纪是绿色可持续发展的世纪，回归自然已是目前一大趋势。天然药物的应用越来越受到重视，寻找具有生物活性的天然产物是新药研究值得关注的领域。近年来人们已经发现了很多的具有降压活性的天然产物，其中一些已被成功开发为新药应用于临床。
香蕉皮具有清热、润肺、滑肠、解毒等功效，民间主要用于高血压、血管硬化、便秘、 痢疾、扁桃体炎等症状的治疗。《现代中药学大辞典》中记载香蕉皮或果柄30 60g，煎汤服，可用于高血压治疗。中成药香荠降压颗粒临床使用多年，降压作用明显。该药的君药即是香蕉皮，荠菜是其臣药。本课题组前期工作开展了对香蕉皮的活性成分进行提取分离的研究，结合药理实验、活性跟踪，确认香蕉皮降压活性部位，进一步分离纯化活性部位，得到一个全新的化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4(XJP)，药理活性研究发现，其抗高血压活性显著 u (1、专利 CN 1857530A ;2、专利申请号:200710019203. 5)。
在本课题组对XJP的合成研究中，采用了两种方法一种是以2，3_ 二甲氧基苯甲醇与2位卤代的丙酸乙酯发生醚化反应，或者以2，3_ 二甲氧基苄溴或2，3_ 二甲氧基苄氯与乳酸乙酯发生醚化反应得到2-O，3-二甲氧基苄氧基)丙酸乙酯。再将2- ，3-二甲氧基苄氧基)丙酸乙酯水解得到2- ，3-二甲氧基苄氧基)丙酸，然后将2- ，3-二甲氧基苄氧基)丙酸制备成2-O，3-二甲氧基苄氧基)丙酰氯，在路易斯酸催化条件下发生分子内付克酰化反应，得到3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4，最后脱除甲基得到目标化合物 3-甲基_7，8-二羟基异色满酮-43 (专利申请号200710020464.9)；另一种是以2，3-二甲氧基苯甲醇与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应得到2，3-二甲氧基-6-溴苯甲醇，2，3- 二甲氧基-6-溴苯甲醇与2-溴丙酸乙酯发生醚化反应得到2- (2，3- 二甲氧基-6-溴苄氧基)丙酸乙酯。再将2- ，3-二甲氧基-6-溴苄氧基)丙酸乙酯水解得到2-O，3-二甲氧基-6-溴苄氧基)丙酸，然后在氮气保护下，用正丁基锂催化进行环合得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4，最后脱除甲基得到目标化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-44 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19^009) 1822-1824)。但这两种方法都存在缺陷，在进行化合物3-甲基_7，8- 二甲氧基异色满酮-4的合成时第一种方法产率极低，第二种方法操作条件比较苛刻，并有一定的危险性，都不适合大量生产。
本发明以三氟醋酸酐作为催化剂，直接以2-(2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸作为底物，采用傅克酰化反应合成得到3-甲基_7，8- 二甲氧基异色满酮-4 ；本发明合成方法具有收率高，条件简单，反应设备简单，易于工业化生产等诸多优点。发明内容
本发明的目的是提供一种合成上述3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的方法；
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的
3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮-4的制备方法(反应1)，包括以下步骤在三氟醋酸酐催化下，以2-O，3-二甲氧基苄氧基)丙酸为原料在有机溶剂中进行傅克酰化反应， 本发明所述的催化剂包括多聚磷酸、甲烷磺酸、三氟醋酸、三氟醋酸酐，优选为三氟醋酸酐； 所述的有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，甲苯，苯，正己烷，甲醇，N, N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选用甲苯；所述的温度为25-80°C，优选用60°C;所述的时间为1-4 小时，优选用2小时；所述的三氟醋酸酐的用量为1-10倍当量，优选用2倍当量。
反应1O1TFAA(2eq),tolueneO COOH -60°C
参照反应1图解
在三氟醋酸酐催化下，以2-(2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸为原料，甲苯为溶剂， 60°C反应得到3-甲基_7，8- 二甲氧基异色满酮-4。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(1)
取一反应瓶，加入670毫克多聚磷酸(PPA)，加热至60°C使其能够搅拌，慢慢加入 240毫克2- (2，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸，加热至110°C反应8个小时。用20毫升水稀释反应液，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、氢氧化钾溶液和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分离得到微量产品。
实施例2
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备O)
取一反应瓶，将240毫克2-O，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸溶于20毫升氯仿中，依次加入300毫克三聚氰酰氯、160毫克三氯化铝和0. 1毫升无水吡啶室温下反应四个小时， 得到杂点太多且微量。
实施例3
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(3)
取一反应瓶，加入1. 2克2- ，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸，在冰浴条件下滴加 S0Cl2anl，滴加完毕室温反应2小时，减压蒸除过量的SOCl2，加苯5ml溶解。将2-O，3-二甲氧基苄氧基)丙酰氯的苯溶液滴入冰浴冷却的&iC12700毫克的苯的悬浮液中，反应4 5小时，将反应液倾入2mol/L的稀盐酸中，分出有机层，酸水层用乙醚萃取2次，每次40ml， 合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩，硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯=10 1)分离得41. 2毫克白色固体，收率5.3%。
实施例4
3-甲基_7，8- 二甲氧基异色满酮-4的制备
取一反应瓶，加入120毫克2- ，3-二甲氧基苄氧基)丙酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，冰浴下反应6个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱(石油醚乙酸乙酯= 10 1)分离得到25毫克白色固体，产率22. 3%。
实施例5
3-甲基_7，8- 二甲氧基异色满酮-4的制备(5)
取一反应瓶，加入120毫克2-O，3-二甲氧基苄氧基)丙酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，室温下反应4个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱分离得到30毫克白色固体， 产率26. 8%。
实施例6
3-甲基_7，8- 二甲氧基异色满酮-4的制备(6)
取一反应瓶，加入120毫克2-O，3-二甲氧基苄氧基)丙酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，40°C下反应4个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱分离(石油醚乙酸乙酯= 10 1)得到20毫克白色固体，产率17.8%。
实施例7
3-甲基_7，8- 二甲氧基异色满酮-4的制备(7)
取一反应瓶，加入120毫克2- ，3-二甲氧基苄氧基)丙酸、0. 25毫升三氟醋酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，室温下反应2个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分离得到32毫克白色固体，产率观.6%。
实施例8
3-甲基_7，8- 二甲氧基异色满酮-4的制备(8)
取一反应瓶，加入120毫克2-O，3-二甲氧基苄氧基)丙酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，室温下反应2个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱分离(石油醚乙酸乙酯= 10 1)得到25毫克白色固体，产率22. 3%。
实施例9
3-甲基_7，8- 二甲氧基异色满酮-4的制备(9)
取一反应瓶，加入120毫克2- ，3-二甲氧基苄氧基)丙酸、0.25毫升三氟醋酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，室温下反应4个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分离得到18毫克白色固体，产率16. 1%。
实施例10
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(10)
取一反应瓶，加入120毫克2- (2，3_ 二甲氧基苄氧基)丙酸、0. 25毫升三氟醋酸和 0.5毫升三氟醋酸酐，室温下反应6个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱分离得到 30毫克白色固体，产率沈.7%。
实施例11
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(11)
取一反应瓶，加入120毫克2-O，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸、0. 1毫升三氟醋酸和 0. 5毫升三氟醋酸酐，室温下反应6个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱(石油醚 乙酸乙酯=10 1)分离得到30毫克白色固体，产率沈.7%。
实施例12
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(12)
取一反应瓶，加入120毫克2-O，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸、0. 1毫升三氟醋酸和 0. 1毫升三氟醋酸酐，室温下反应6个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱(石油醚 乙酸乙酯=10 1)分离得到20毫克白色固体，产率17.8%。
实施例13
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(13)
取一反应瓶，加入120毫克2-O，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，室温下反应4个小时，产物微量。
实施例14
3-甲基_7，8- 二甲氧基异色满酮-4的制备(14)
取一反应瓶，加入120毫克2-O，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，40°C下反应2个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分离得到44毫克白色固体，产率39.3%。
实施例15
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(15)
取一反应瓶，加入120毫克2-O，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，60°C下反应2个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分离得到47毫克白色固体，产率42.0%。
实施例16
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(16)
取一反应瓶，加入480毫克2-O，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，室温下反应5个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分离得到172毫克白色固体，产率38.4%。
实施例17
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(17)
取一反应瓶，加入480毫克2-O，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，40°C下反应2. 5个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分离得到192毫克白色固体，产率42.8%。
实施例18
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(18)
取一反应瓶，加入480毫克2-O，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，60°C下反应2个小时，用100毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱分离(石油醚 乙酸乙酯=10 1)洗脱得到299毫克白色固体，产率67%。
实施例19
3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备(19)
取一反应瓶，加入12克2- O，3- 二甲氧基苄氧基)丙酸、20毫升三氟醋酸酐和50 毫升甲苯，60°C下反应2个小时，用200毫升乙酸乙酯稀释反应液，分别用碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压将溶剂蒸干后经过硅胶柱分离(石油醚乙酸乙酯=10 1)得到7. 2克白色固体，产率64%。
1H-WR(O)Cl3, 300MHz) δ (ppm) 1. 50 (d, 3H, J = 6. 6Hz, -CH3)，3. 85 (s, 3H, -OCH3)， 3. 95 (s，3H，-OCH3)，4. 19 (q, 1H, J = 6. 6Hz，-CH_)，4· 79 (d, 1H, J = 15. 9Hz，-CH2-)，5· 13 (d, 1Η, J = 15. 9Hz, -CH2-)，6. 95 (d, 1Η, J = 8. 7Hz, Ar-H), 7. 83 (d, 1Η, J = 8. 7Hz, Ar-H)； MS (ESI)m/z[M+H]+223. 0，[M+Na]+245. 0 ；IR(KBr) :2991，2979，2963，2937，2844，2826， 1693，1597，1494，1454，1288，1272，1126，1079cm_1o
权利要求
1.权利要求一种3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4的制备方法，包括以下步骤在三氟醋酸酐催化下，以2-O，3-二甲氧基苄氧基)丙酸为原料在有机溶剂中进行傅克酰化反应即得。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的催化剂包括甲烷磺酸、三氟醋酸、三氟醋酸酐，优选为三氟醋酸酐。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，甲苯，苯，正己烷，甲醇，N, N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
4.权利要求3所述的有机溶剂优选用甲苯。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的温度为25-60°C，优选60°C。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的时间为1-4小时，优选2小时。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的三氟醋酸酐的用量为1-10倍当量，优选2倍当量。
全文摘要
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及一种3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4的合成方法的制备方法。本发明以三氟醋酐为催化剂，实现了3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4的高效合成；本发明合成方法与原有制备方法相比，收率更高，条件更简单，试剂更易得，后处理更简单，更易于工业化生产等诸多优点。
文档编号C07D311/76GK102532087SQ20111030222
公开日2012年7月4日 申请日期2011年10月9日 优先权日2011年10月9日
发明者吴晓明, 姚和权, 常琳, 徐进宜, 王宜运, 钱海, 黄文龙 申请人:中国药科大学