专利名称：一种福沙匹坦中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗化疗诱导的恶心和呕吐及术后恶心和呕吐化合物中间体的制备方法，尤其是一种福沙匹坦中间体的制备方法。
背景技术：
由于钼类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的呕吐反应，急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗减量或中止治疗，严重影响治疗效果，因而止吐药物是抗肿瘤治疗重要的辅助治疗药物，特别是中、重度呕吐的治疗药物使用也主要集中在肿瘤的辅助治疗领域。同时，止吐药物也被用于术后呕吐的预防和治疗。随着近代社会肿瘤发病率的不断提高，止吐药物的市场容量也水涨船高，一直呈增长态势。2005年止吐类药物的用药金额为2. 5亿元，到2009年已经达到5. 7亿元。目前其药物品种主要是5-HT3受体拮抗剂司琼类的药物。
NK-1受体拮抗剂具有全新的作用机制的止吐药物，抑制P物质向脑神经中枢发送一种产生恶心和呕吐的信号，从而起到止吐作用。2003年阿瑞匹坦作为第一个NK-1受体拮抗首次在美国上市，开启该领域新的研究方向。它可以明显有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐，而其突出优点是还可以同时预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐。2009年默克公司阿瑞匹坦销售额为3. 13亿美元，且自从其上市以来其用药金额就一直呈现良好的增长态势。而福沙匹坦是阿瑞匹坦的前体药物，他们在药效上是相当的，且是注射剂型。在治疗过程中，有时呕吐患者口服给药难以实现，这时就需要通过直肠或静脉给药的方式，所以福沙匹坦对于口服阿瑞匹坦来说是个很好的补充。发明内容
本发明的目的在于提供一种步骤简单、反应产率更高的福沙匹坦中间体的制备方法。
本发明的目的在于提供一种制备式(I)福沙匹坦中间体化合物的方法，该方法包括
权利要求
1. 一种制备式(I)福沙匹坦中间体化合物的方法，该方法包括
2.根据权利要求1所述的制备式(I)福沙匹坦中间体化合物的方法，其特征在于，所述第二步完成之后，先加入(R，R)非对映体晶种，再加入纯化试剂进行纯化。
3.根据权利要求2所述的制备式(I)福沙匹坦中间体化合物的方法，其特征在于，所述纯化试剂含有4-7个碳原子的烷烃，还含有叔丁醇钾、3，7_ 二甲基-3-辛醇中的一种或两种。
4.根据权利要求2所述的制备式(I)福沙匹坦中间体化合物的方法，其特征在于，所述烷烃为正己烷或庚烷，优选正己烷。
5.根据权利要求4所述的制备式(I)福沙匹坦中间体化合物的方法，其特征在于，所述纯化试剂含有叔丁醇钾、正己烷和3，7- 二甲基-3-辛醇。
6.根据权利要求1所述的制备式(I)福沙匹坦中间体化合物的方法，其特征在于，所述第二步温度控制在20-40°C，优选25-30°C，更优选30°C。
7.根据权利要求6所述的制备式(I)福沙匹坦中间体化合物的方法，其特征在于，所述分离纯化的温度控制在_5 -10°C，优选-8 -10°C，更优选-10°C。
全文摘要
本发明为一种福沙匹坦中间体的制备方法，涉及一种式(I)所示化合物的制备方法，包括将式(II)化合物与乙醛酸反应生成式(III)化合物，式(III)化合物与(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇反应，然后进行分离纯化。该制备方法步骤简单、反应产率高，适合医药工业大规模生产。
文档编号C07D265/32GK103012305SQ20111030580
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月23日 优先权日2011年9月23日
发明者徐士伟, 袁阜平 申请人:江苏豪森药业股份有限公司