专利名称：一种不对称转换法制备d-缬氨酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，属于手性氨基酸化合物的制备技术领域。
背景技术：
D-缬氨酸(D-valine，简写D-Val)是一种重要的有机手性源，主要应用于手性药物、手性添加剂、手性助剂等化合物的合成，如D-缬氨酸菊脂的杀虫活性是L-缬氨酸菊脂的杀虫活的5000倍。D-缬氨酸在制药行业作为手性合成的手性源，广泛应用于医学科研和医药的合成中，如沃尼秒林的合成过程等。关于D-缬氨酸的制备，文献报道的方法主要有诱导结晶法、化学拆分法和微生物不对称转换法。诱导结晶法制备D-缬氨酸周期长，收率低，光学纯度也不高。化学拆分方法制备D-缬氨酸国内外也有报道，如1D. F. Holmes用薄荷醇合成的手性试剂L-薄荷醇氧基乙酞氯拆分消旋缬氨酸；国内专利也有用二苯甲酰酒石酸作为手性试剂进行的化学拆分， 但所用手性拆分剂的合成需要四部完成，整个拆分工艺过程比较繁琐。诱导结晶法和化学拆分法具有成本低的特点，但产品光学纯度低，需要多次重结晶才能达到要求，而且单次收率极限值为50%。微生物不对称转换法有大量报道，该方法具有产品光学纯度高的优点，但其缺点是反应的前体DL-5-异丙基海因需用剧毒的氢氰酸制备，而且转化过程的浓度太低，造成了大量水资源的浪费。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、光学纯度好、操作简单易行的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法。该方法省去了经典拆分中的消旋化步骤，避免了另一种对映体的损失，提高拆分效率，简化操作，也避免了经典拆分方法中因对映体浓度增加而导致的夹带析出现象，使D-缬氨酸光学纯度得到了保证(> 99% ee)。手性试剂和母液循环使用大大降低了该工艺的成本，适合工业化生产过程。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现本发明一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，它包括以下步骤a.将消旋缬氨酸和手性拆分试剂(+)-1-苯基乙磺酸按摩尔比为1 1 2放入反应器中，在复合溶剂和催化剂的催化作用下发生不对称转换得到(+)-1-苯基乙磺酸和D-缬氨酸形成的复盐溶液，抽滤分离，得一次母液和滤饼，滤饼为(+)-1-苯基乙磺酸和D-缬氨酸形成的复盐，滤饼经洗涤、解离得到D-缬氨酸产品(> 99% ee)，总收率大于 90%。b.将拆分剂(+)-1-苯基乙磺酸回收后循环使用。c.将一次母液中重新投入消旋缬氨酸和回收的手性试剂继续下一个不对称转化过程。
所述复合溶剂是脂肪族羧酸类化合物，所述脂肪族羧酸类化合物是在乙酸或丙酸或丁酸中加入非质子溶剂乙腈、DMF (N, N-二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲基亚砜)、DMAC (N， N- 二甲基乙酰胺)、甲苯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的一种。所述的催化剂为二元催化剂，是芳香族醛和脂肪族醛或酮的二元混合物，所述芳香族醛是水杨醛或苯甲醛；所述脂肪族醛或酮是小于5个碳原子的乙醛、正丁醛、乙醛酸、 丙酮或丁酮。二元催化剂中芳香族醛和脂肪族醛可以是任意比例。所述的催化剂和消旋缬氨酸的摩尔比为X 1，其中X彡0.01。所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，所述复合溶剂是乙酸和甲基叔丁基醚的混合物。所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，所述复合溶剂中非质子溶剂占溶剂总体积的1^-60 ^所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，所述催化剂为水杨醛和丙酮的混合物。所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，所述的(+)-1-苯基乙磺酸和 D-缬氨酸复盐滤饼的洗涤过程过程包括至少先后用两种溶剂洗涤首先用脂肪族羧酸类化合物洗涤，其次用醚类溶剂洗涤。所述脂肪族羧酸类化合物为乙酸、丙酸或丁酸。所述醚类溶剂为乙醚、石油醚或甲基叔丁基醚。所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，所述的(+)-1-苯基乙磺酸和 D-缬氨酸复盐滤饼的解离过程包括用碱中和得悬浊液，抽滤，得到的固体经干燥得到光活 D-缬氨酸；滤液用强酸性离子交换树脂回收拆分剂1-苯基乙磺酸，后循环使用。所述的碱为三乙胺、氢氧化钠、氨水、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种。所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，所述的消旋缬氨酸和手性拆分试剂(+)-1-苯基乙磺酸的摩尔比为1 1。所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，所述消旋缬氨酸和催化剂的摩尔比为1 Y，其中0. 5彡Y彡0. 1。本发明与现有技术相比具有的有益效果为本发明方法获得的产品收率高、光学纯度好、操作简单易行，且发明过程中省去了经典拆分中的消旋化步骤，避免了另一种对映体的损失，提高了拆分效率，简化操作工艺， 也避免了经典拆分方法中因对映体浓度增加而导致的夹带析出现象，使D-缬氨酸光学纯度(> 99% ee)得到了保证。手性试剂和母液循环使用大大降低了生产成本，适合工业化生产过程。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。实施例1在27mL醋酸和3mL乙腈溶剂中加入4. 68g(0. 04mol)消旋缬氨酸，7. 44g(0. 04mol) (+)-1-苯基乙磺酸，和0. 488g(0. 004mol)水杨醛和0. 8mL丙酮后加热回流，搅拌5h，降温到室温，过滤，得一次母液和滤饼，滤饼先后用IOmL醋酸、IOm L乙醚洗涤滤饼，干燥，得滤饼11.汝。将上述滤饼溶到IOmL水中，用NaOH调pH =5. 96,过滤，用乙醇洗涤，干燥，得D-缬氨酸 4. ZZgJo^ =-28.80°，(C = 1，5M 盐酸)，HPLC 测定 D-缬氨酸为 99. 7% e. e.。总收率为90. 2%。将滤液旋干，得(+)-1-苯基乙磺酸的钠盐，用Amberlite IR-120离子交换树脂进行离子交换，得到(+)-1-苯基乙磺酸水溶液，浓缩干燥后得6. 71g (+)-1-苯基乙磺酸，= +21.89。(C = 3，DMS0)继续循环使用。将一次母液中重新投入消旋缬氨酸和回收的(+)-1-苯基乙磺酸后继续下一个不对称转换过程。 缬氨酸的HPLC测定方法采用天美HPLC色谱仪手性0A6100色谱柱；流动相2mM硫酸铜；检测波长2Mnm ；进样量5mg/ml ；柱温25°C ；出峰时间D-Val 3. 82min, L-Val 45. 843min。实施例2在!35mL醋酸和1. ImLDMAC溶剂中力Π入5. 23g(0. 044mol)消旋缬氨酸， 8. 31g(0. 044mol) (+) 苯基乙磺酸，和0. 6g(0. 005mol)水杨醛和5mL2_丁酮加热回流，搅拌5h，降温到室温，过滤，得一次母液和滤饼，滤饼先后用IOmL醋酸、IOmL乙醚洗涤滤饼，干燥，得滤饼13. 2g。一次母液中重新投入消旋缬氨酸和(+)-1-苯基乙磺酸后继续下一个不对称转换过程。将上述滤饼溶到15mL水和乙醇中，用三乙胺调pH = 5. 96，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得 D-缬氨酸 4. 82g，[a]2^ = -28.76°，(C = 1，5M盐酸)，HPLC测定 D-缬氨酸为 99. 4% e. e.。总收率为92. 2%。将滤液旋干，得(+)_1_苯基乙磺酸的钠盐，用Amberlite IR-120离子交换树脂进行离子交换，得到(+)-1-苯基乙磺酸水溶液，浓缩干燥后得7. 65g(+)-1-苯基乙磺酸，[α]芸=+21.900 (C = 3，DMS0)继续循环使用。HPLC测定过程同实施例1。实施例3在40mL 丁酸和3. ImLDMF溶剂中加入6. 5g(0. 055mol)消旋缬氨酸， 11.37g(0. 061mol) (+)苯基乙磺酸，和1. 35g(0. Ollmol)水杨醛和5mL 3-戊酮加热回流，搅拌证，降温到室温，过滤，得一次母液和滤饼，滤饼用ISmL 丁酸洗涤、IOml乙醚滤饼， 干燥，得滤饼16. 9g。一次母液中重新投入消旋缬氨酸和(+)-1-苯基乙磺酸后继续下一个不对称转换过程。将上述滤饼溶到16mL水中，用碳酸钠调pH = 5. 96，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得 D-缬氨酸 6. Og, [α]^0 =-28.76°，(C = 1，5Μ 盐酸)，HPLC 测定 D-缬氨酸为 99. e. e.。 总收率为92. 3%。将滤液旋干，得(+)-1-苯基乙磺酸的钠盐，用Amberlite IR-120离子交换树脂进行离子交换，得到(+)-1-苯基乙磺酸水溶液，浓缩干燥后得10. 32g(+)-1-苯基乙磺酸，[α]2β5 =+21.91。(C = 3，DMSO)继续循环使用。HPLC测定过程同实施例1。
实施例4在40mL醋酸和40mL甲基叔丁基醚溶剂中加入4. 5g(0.038mol)消旋缬氨酸， 7. 87g(0. 042mol) (+)-1-苯基乙磺酸，和0. 81g(0. 007mol)苯甲醛和4mL丙酮后加热回流， 搅拌5h，降温到室温，过滤，得一次母液和滤饼，滤饼用7mL 丁酸、7mL石油醚洗涤滤饼，干燥，得滤饼11. 4g，收率88%。将上述滤饼溶到IOmL乙醇中，用三乙胺调pH = 5. 96，过滤，用冰水洗涤，干燥， 得 D-缬氨酸 4. 28g,[ ]J)0 =-28.80°, (C = 1，5M 盐酸)，HPLC 测定 D-缬氨酸为 99.6% e. e.，总收率为95%。HPLC测定99. 6% e. e.。将滤液旋干，得(+) 苯基乙磺酸的钠盐， 用Amberlite IR-120离子交换树脂进行离子交换，得到(+) 苯基乙磺酸水溶液，浓缩干燥后得6. 76g(+)-1-苯基乙磺酸，= +21.90° (C = 3，DMS0)继续循环使用。HPLC测定过程同实施例1。一次母液中重新投入消旋缬氨酸和(+)-1-苯基乙磺酸后继续下一个不对称转换过程。实施例5在50mL 丁酸和40mL甲基叔丁基醚溶剂中加入8. 6g(0. 073mol)消旋缬氨酸， 13. 67g(0. 073mol) (+)苯基乙磺酸，和1. 17g(0. Ollmol)苯甲醛和4mL丙酮后加热回流， 搅拌5. 6h，降温到室温，过滤，过滤，得一次母液和滤饼，滤饼用IOmL 丁酸、IOmL石油醚洗涤滤饼，干燥，得滤饼21. 71g。将上述滤饼溶到20mL水中，用三乙胺调pH = 5. 96，搅拌Ih，过滤，用冰水洗涤，干燥，得D-缬氨酸8. 128，[到2￡)()=—28.80°，(0=1，511盐酸)，昍^测定0-缬氨酸为99.2(% e. e.，总收率为94.4%。将滤液旋干，得(+) 苯基乙磺酸的钠盐，用Amberlite IR-120离子交换树脂进行离子交换，得到(+)-1-苯基乙磺酸水溶液，浓缩干燥后得12. 90g(+)-l-苯基乙磺酸，M2d5 =+21.89。(C = 3，DMS0)继续循环使用。HPLC测定过程同实施例1。一次母液中重新投入消旋缬氨酸和(+)-1-苯基乙磺酸后继续下一个不对称转换过程。
权利要求
1.一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，其特征是它包括以下步骤a.将消旋缬氨酸和手性拆分试剂(+)-1-苯基乙磺酸按摩尔比为1 1 2放入反应器中，在复合溶剂和催化剂的催化作用下发生不对称转换得到(+)-1-苯基乙磺酸和D-缬氨酸形成的复盐溶液，抽滤分离，得一次母液和滤饼，滤饼为(+)-1-苯基乙磺酸和D-缬氨酸形成的复盐，滤饼经洗涤、解离得到D-缬氨酸产品；b.将拆分剂(+)-1-苯基乙磺酸回收后循环使用；c.将一次母液中重新投入消旋缬氨酸和回收的手性试剂继续下一个不对称转化过程；所述复合溶剂是脂肪族羧酸类化合物，所述脂肪族羧酸类化合物是在乙酸或丙酸或丁酸中加入非质子溶剂乙腈、DMF (N, N- 二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲基亚砜)、DMAC (N，N- 二甲基乙酰胺)、甲苯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的一种；所述的催化剂为二元催化剂，是芳香族醛和脂肪族醛或酮的二元混合物，所述芳香族醛是水杨醛或苯甲醛；所述脂肪族醛或酮是小于5个碳原子的乙醛、正丁醛、乙醛酸、丙酮或丁酮；所述的催化剂和消旋缬氨酸的摩尔比为X 1，其中X >0.01。
2.如权利要求1所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，其特征是， 所述复合溶剂是乙酸和甲基叔丁基醚的混合物。
3.如权利要求1所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，其特征是， 所述复合溶剂中非质子溶剂占溶剂总体积的_60%。
4.如权利要求1所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，其特征是， 所述催化剂为水杨醛和丙酮的混合物。
5.如权利要求1所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，其特征是， 所述的(+) "I"苯基乙磺酸和D-缬氨酸复盐滤饼的洗涤过程过程包括至少先后用两种溶剂洗涤首先用脂肪族羧酸类化合物洗涤，其次用醚类溶剂洗涤； 所述脂肪族羧酸类化合物为乙酸、丙酸或丁酸； 所述醚类溶剂为乙醚、石油醚或甲基叔丁基醚。
6.如权利要求1所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，其特征是， 所述的(+)-1-苯基乙磺酸和D-缬氨酸复盐滤饼的解离过程包括用碱中和得悬浊液，抽滤，得到的固体经干燥得到光活D-缬氨酸；滤液用强酸性离子交换树脂回收拆分剂1-苯基乙磺酸，后循环使用；所述的碱为三乙胺、氢氧化钠、氨水、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种。
7.如权利要求1所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，其特征是， 所述的消旋缬氨酸和手性拆分试剂(+)-1-苯基乙磺酸的摩尔比为1 1。
8.如权利要求1所述的一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，其特征是， 所述消旋缬氨酸和催化剂的摩尔比为1 Y，其中0.5彡Y彡0.1。
全文摘要
本发明属手性氨基酸化合物制备技术领域，具体涉及一种不对称转换法制备D-缬氨酸的方法，它采用手性拆分试剂(+)-1-苯基乙磺酸和消旋缬氨酸在溶剂和催化剂的催化作用下发生不对称转换，得到相应的目标复盐溶液，所述复盐经分离后洗涤、解离得到D-缬氨酸，总收率大于90％，所述拆分剂(+)-1-苯基乙磺酸可回收，母液也可重新投入下一个不对称转化过程。该方法省去了经典拆分中的消旋化步骤，避免了另一种对映体的损失，提高了拆分效率，简化操作，也避免了经典拆分方法中因对映体浓度增加而导致的夹带析出现象，使D-缬氨酸光学纯度(＞99％ee)得到了保证。手性试剂和母液循环使用大大降低了生产成本，适合工业化生产过程。
文档编号C07C229/08GK102391138SQ20111031070
公开日2012年3月28日 申请日期2011年10月14日 优先权日2011年10月14日
发明者孙凤霞 申请人:河北科技大学