专利名称：一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法
技术领域：
本发明涉及一种免疫药品原料的绿色、清洁生产方法，具体为涉及一种采用超滤膜、纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法。
背景技术：
霉酚酸是一种低分子量的生物活性化合物。是合成免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)的前体原料霉酚酸酯(MMF)是霉酚酸(MPA)的2-吗啉代乙基酯类衍生物。霉酚酸酯(MMF)于1992年首次进行安全性I期临床试验，1995年5月，获准用于同种肾移植作为免疫抑制治疗；以后分别在1998年2月、2000年8月和2001年12月获准用于心脏、肝脏和儿童肾移植。美国食品药品管理局(FDA)于1998年10月批准霉酚酸酯(mycophenolate mofetil )上市，主要用于肾脏及心脏移植术后器官排挤的预防。10年来，全球范围内使用患者已经超过59. 3万例。我国在2004年9月15日新版《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》中，霉酚酸酯(MMF)进入乙类医保目录。霉酚酸酯与现有药品相比，其最大的优点是没有心脏、肝脏、 神经毒性等不良反应。而且到目前为止，还未出现严格意义上的替代产品。随着国内外器官移植手术的迅速发展，市场份额仍将进一步扩大，因此研究霉酚酸清洁、绿色的生产方法具有广阔的市场前景和良好的社会经济效益。霉酚酸(MPA)又名麦考酚酸。英文名Mycophenolic acid。化学名E_4_甲基-6-(1,3-二氢-7-甲基-4-羟基-6-甲氧基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-己烯酸。 分子式=C17H2tlO6，分子量320。霉酚酸为白色或类白色粉末，易溶于二氯甲烷，三氯甲烷；溶解于丙酮、乙酸乙酯、 甲醇、乙醇；微溶于醚、氯仿；几乎不溶于水。霉酚酸是以短密青霉菌为产生菌、葡萄糖为主要原料经过发酵培养得到的孢内次级代谢产物。目前比较先进的提取工艺是发酵液经过处理，板框压滤机压滤，清水顶洗，空气吹干，收集滤液，经过沉析，固液分离，母液送环保处理。固体通过二次乙醇抽提、活性炭脱色去除蛋白质和多糖等大分子杂质，收集乙醇炭脱液，薄膜真空浓缩，浓缩液冷却结晶， 离心分离，真空干燥制得霉酚酸粗品。目前工艺不足之处在于发酵液滤液中含有大量的蛋白质和多糖等大分子杂质； 滤液体积大，沉析分离后废液中尚存200u/ml 300u/ml的霉酚酸无法回收；醇提及脱色过程中使用大量的活性炭和溶媒、浓缩过程中温度较高导致霉酚酸粗品的收率偏低、能耗、物耗偏高。
发明内容
为解决以上问题，本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤如下霉酚酸发酵液经过处理，板框压滤机压滤，清水顶洗，空气吹干，收集料液； 料液经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等大分子杂质；之后经纳滤膜脱盐、浓缩3 5次，浓缩至体积约为滤液的20% ；浓缩液经过沉析，液固分离，真空干燥制得霉酚酸本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用超滤膜操作压力为1. 5 6. Obar，优先选择3. 0 6. Obar操作压力。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用纳滤膜操作压力为6. 0 12. Obar，优先选择8. 0 12. Obar操作压力。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用超滤膜截留分子量为5000 100000，优先选择6000 8000。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用纳滤膜截留分子量为300 800，优先选择600 800。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用超滤膜为无机(含陶瓷材料、金属、合金及其他非金属材料)类、聚砜类、聚偏二氟乙烯类、 芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用纳滤膜为聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用超滤膜的膜组件类型为管式、中空纤维、卷式、板框式中的一种或几种。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用纳滤膜的膜组件类型为管式、卷式、板框式中的一种或几种。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用超滤膜的膜通量为30L/h · m2 45 L/h · m2，优先选择40L/h · m2 45 L/h · m2。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中超滤膜料液的操作温度为5°C 35°C，优先选择25 30°C。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用纳滤膜的膜通量为20L/h · m2 40 L/h · m2，优先选择30L/h · m2 ；35 L/h · m2.
本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中纳滤膜料液的操作温度为5°C 35°C，优先选择25 30°C。本发明提供一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其操作步骤中所用所述料液为含有霉酚酸成分的发酵滤液、浓缩液、沉降液、透过液、母液、回收液中的一种。与现有工艺技术相比，本发明具有显著的特点
1.本方法不仅有利于含有霉酚酸的料液除杂、分离、浓缩、沉析，而且革除了醇提、活性炭脱色等步骤；
2.本方法好处在于丢弃的母液中霉酚酸含量小于30u/ml，与现有工艺比较损失减少了 170u/ml — 270u/ml，提高了霉酚酸的收率；
3.本方法好处在于工艺简单、能耗物耗低、绿色清洁，便于实施，而且作业时间短，减少了粗品的污染，提高了产品的质量。
具体实施例方式为了更好的阐述本发明采用超滤膜、纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。实施例1
以含霉酚酸浓度为7. 5g/L的发酵滤液^OL为原料，采用截留分子量为5000Da的复合膜，在超滤膜通量为30 L/h · m%操作压力为5. Obar，操作温度25°C的操作条件下经超滤膜除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为300Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为30 L/h · m%操作压力为10. Obar，操作温度25°C的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩3次，浓缩液沉析处理静置沉降5小时，经离心机离心分离，湿品经 55°C、-0. 09Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1. 83kg，粗品回收率为93. 8%。实施例2
以含霉酚酸浓度为7. 8g/L的发酵液270L为原料，采用截留分子量为50000Da的复合膜，在超滤膜通量为40 L/h · m%操作压力为5. Obar，操作温度30°C的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为300Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为30 L/h · m%操作压力为10. Obar，操作温度30°C的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩4次，浓缩液沉析处理静置沉降6小时，经离心机离心分离，湿品经 60°C、-0. OSMpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1. 96kg，粗品回收率为93. 1%。实施例3
以含霉酚酸浓度为8. 5g/L的发酵液250L为原料，采用截留分子量为50000Da的复合膜，在超滤膜通量为35 L/h · m%操作压力为5. Obar，操作温度35°C的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为500Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为40 L/h · m%操作压力为10. Obar，操作温度40°C的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩3次，浓缩液沉析处理静置沉降8小时，经离心机离心分离，湿品经 55°C、-0. 09Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1. 98kg，粗品回收率为93. m。实施例4
以含霉酚酸浓度为7. Og/L的发酵液270L为原料，采用截留分子量为IOOOOODa的复合膜，在超滤膜通量为30L/h · m%操作压力为3. Obar，操作温度10°C的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为300Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为20L/h · m%操作压力为12. Obar，操作温度10°C的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩5次，浓缩液沉析处理静置沉降10小时，经离心机离心分离，湿品经 65°C、_0. 07Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1. 77kg，粗品回收率为93. 7%。实施例5
以含霉酚酸浓度为7. 2g/L的发酵液^OL为原料，采用截留分子量为SOOODa的复合膜，在超滤膜通量为40L/h · m%操作压力为3. Obar，操作温度35°C的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为SOODa的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为40 L/h · m%操作压力为8. Obar，操作温度40°C的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩3次，浓缩液沉析处理静置沉降4小时，经离心机离心分离，湿品经 65°C、-0. 07Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1. 74kg，粗品回收率为93. 0%。实施例6以含霉酚酸浓度为69. Og/L的母液20L为原料，纯化水稀释10倍至200L，采用截留分子量为20000Da的复合膜，在超滤膜通量为40 L/h ·Π12，操作压力为3. Obar，操作温度25 °C 的操作条件下经超滤除杂，去除蛋白质、多糖和成色物质等。超滤透过液采用截留分子量为 600Da的复合膜进行纳滤处理，在纳滤膜通量为35 L/h · m%操作压力为9. Obar，操作温度 250C的操作条件下，经过纳滤脱盐、浓缩4次，浓缩液沉析处理静置沉降7小时，经离心机离心分离，湿品经60°C、-0. 075Mpa真空干燥得类白色霉酚酸粗品1. 28kg,回收率为93. 1%。
权利要求
1.一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其主要特征在于包括以下几个步骤a.含有霉酚酸的发酵液经过处理，去除菌渣；b.滤液经过超滤膜去除蛋白质、色素和多糖等大分子杂质；c.收集的透过液经过纳滤膜进行常温脱盐、浓缩；d.浓缩液经过沉析，液固分离，干燥制得霉酚酸粗品。
2.根据权利要求1所述的一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜操作压力为1. 5 6. Obar，优先选择3. 0 6. Obar操作压力。
3.根据权利要求1所述的一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜操作压力为6. 0 12. Obar，优先选择8. 0 12. Obar操作压力。
4.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜截留分子量为5000 100000，优先选择6000 8000。
5.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜截留分子量为300 800，优先选择600 800。
6.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜为无机(含陶瓷材料、金属、合金及其他非金属材料)类、聚砜类、聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜为聚偏二氟乙烯类、芳香聚酰胺类、醋酸纤维素类、复合膜类膜材料中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜的膜组件类型为管式、中空纤维、卷式、板框式中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜的膜组件类型为管式、卷式、板框式中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜的膜通量为 30L/h · m2 45 L/h · m2，优先选择 40L/h · m2 45 L/h · m2。
11.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于超滤膜料液的操作温度为5°C 35°C，优先选择25 30°C。
12.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜的膜通量为 20L/h · m2 40 L/h · m2，优先选择 30L/h · m2 ；35 L/h · m2。
13.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于纳滤膜料液的操作温度为5°C 35°C，优先选择25 30°C。
14.根据权利要求1所述的采用超纳滤膜制备霉酚酸粗品的方法，其特征在于所述料液为含有霉酚酸成分的发酵滤液、浓缩液、沉降液、透过液、母液、回收液中的一种。
全文摘要
本发明提供了一种采用超纳滤膜分离技术制备霉酚酸粗品的方法。本方法包括霉酚酸粗品制备过程中超滤脱色、除杂和纳滤脱盐、浓缩的步骤含有霉酚酸的料液经过处理，液固分离，滤液经过超滤膜去除蛋白质、色素和多糖等大分子杂质。收集的透过液经过纳滤膜进行常温脱盐、浓缩，浓缩液经过沉析，液固分离，干燥制得霉酚酸粗品。本发明构思新颖，生产工艺条件温和、绿色清洁、简单易行，生产周期短、生产成本低、提取收率高，实用性强、具有较大的推广应用价值。
文档编号C07D307/88GK102391224SQ20111031182
公开日2012年3月28日 申请日期2011年10月15日 优先权日2011年10月15日
发明者杨斌, 陈灼湖 申请人:福建和泉生物科技有限公司