专利名称：6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法。
背景技术：
本发明所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺是一种用于预防和治疗病毒感染性疾
病、特别是流感病毒感染的化合物。其结构式如下目前已知6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的合成工艺主要有三种⑴专利文献 W00010569公开了一种由6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯经多步反应来制备；(2)由
3-轻基-2-批嗪酰胺经硝化后多步反应制备(会议报告2, International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry, 13th, Nov. 1-30, 2009, ) ； (3)专利文献 W02010087117A1公开了一种由3-羟基-2-吡嗪酰胺经溴代后多步反应制备。由6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯来制备，需要在重氮化后引入甲氧基取代，再经Buchwald-Hartwig偶联接上一个保护的氨基,然后脱保护，卩比嗪环的羧酸甲酯进行氨解，再经重氮化引入氟，最后脱去甲氧基的甲基。这个工艺路线长步骤繁琐，多处需要过柱纯化，并且多步反应的收率较低，在重氮化引入甲氧基和脱甲氧基的甲基保护基，两步反应收率分别为35 %和15%。由3-羟基-2-吡嗪酰胺经硝化后多步反应制备，和由3-羟基-2-吡嗪酰胺经溴代后多步反应制备，都需要有一步吡嗪环上的二氯到二氟的转化，该步反应条件非常苛刻， 需要溶剂无水，反应试剂也无水，并且有的反应还需要反相色谱柱分离。本发明的目的是提供一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，采用 6_溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯为原料，通过简便易行的制备方法，获得高收率的 6-氟-3-轻基-2-批嗪酰胺。本发明所述的一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于包括以下四个步骤(I)按照lg6_溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺加入I 50ml溶剂的标准，向6_溴_3_氨基-2-吡嗪酰胺中加入溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入Boc2O和缚酸剂，其中，Boc2O与 6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为I 5 I，缚酸剂与6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为I 5 1，在O 80°C条件下，搅拌15分钟 24小时，反应完全后结晶、过滤，
发明内容滤饼真空干燥后得到6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺；(2)按照lg6_溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-卩比嗪酰胺加入I 50ml极性非质子溶剂的标准，向6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺中加入极性非质子溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入氟离子供体试剂，其中，氟离子供体试剂与6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2 5 1，在25 100°C条件下，反应15分钟 24小时，反应完全后经分液、干燥、旋蒸后，得到6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺；(3)按照lg6_氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-卩比嗪酰胺加入I 50ml溶剂的标准，向 6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺中加入溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入浓盐酸， 其中，浓盐酸与6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-卩比嗪酰胺的摩尔比为2 50 1，在O 80°C 条件下，搅拌15分钟 24小时，反应完全后经中和、萃取、水洗和干燥，得到6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺；(4)按照lg6_氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺加入I 50ml浓硫酸的标准，向 6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺中加入浓硫酸，完全溶解后，在-20 10°C，加入亚硝酸钠，其中，亚硝酸钠与6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2 3 I，反应15分钟 5小时， 反应完全后经萃取、水洗和干燥，得到6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。其中，步骤⑴中的溶剂只要不影响反应进行，就没有特殊的限定，优选为乙腈、 1,4- 二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2- 丁酮、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、水或吡啶中的一种，更优选为1，4_ 二氧六环、四氢呋喃或N， N-二甲基甲酰胺中的一种。步骤⑴中的缚酸剂优选为似0!1、似!10)3、似!1、三乙胺、二甲基丙胺或二异丙基乙胺中的一种，更优选为三乙胺或NaH。步骤⑵中的极性非质子溶剂优选为乙腈、1，4_ 二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、N, N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种，更优选为N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。步骤(2)中的氟离子供体试剂优选为四丁基氟化铵、氟化银、氟化钾或氟化铯中的一种或一种以上，更优选为氟化钾或四丁基氟化铵中的一种或一种以上。步骤(3)中的溶剂只要不影响反应进行，就没有特殊的限定，优选为乙腈、1，4_ 二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、 甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N, N-二甲基甲酰胺或水中的一种，更优选为1，4_ 二氧六环、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种。。步骤(I) (3)中的反应时间优选为2小时 12小时。步骤(4)中的反应时间优选为为15分钟 2小时。本发明的优点在于以6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺作为原料，容易制备或者采购， 再经过保护氨基、卤素置换、脱保护、叠氮化四步反应，制备方法简便操作，最后制备得到的 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺收率高，适用于工业化生产。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明做进一步说明。实施例I :
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(I)在氮气保护下，将14g (64. 5mmol, leq)的6_溴_3_氨基_2_卩比嗪酰胺溶解于200ml的N, N- 二甲基甲酰胺中，搅拌下加入21g(96. 75mmol, I. 5eq)的Boc2O和 3. lg(129mmol,2eq)的NaH，25°C条件下搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。然后冰浴下加入5倍体积的水淬灭过量的NaH，同时体系中析出固体，过滤，滤饼在25°C真空干燥，得到 16. 6g的6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺，产率为81 %。6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的核磁共振指标如下1H-NMR(DMSO-C^eOOMHz) δ 值1.39 (9Η，s’ Boc)，7. 72 (1H，s’ NH2), 7. 98 (1H, s’ NH2)，8. 47 (1H, s，pyrazine Η)，9. 82 (1H, s，NH)。(2)在氮气保护下,将2g (6mmol)的6_溴_3_氨基甲酸叔丁酯_2_卩比嗪酰胺溶解于20ml的二甲基亚砜中，搅拌下加入O. 87g(15mmol)的KF和O. 74g (2. 3mmol)的四丁基溴化铵，在60°C下反应llh，TLC检测反应完全，停止反应。然后加入8倍体积的水/乙酸乙酯 (水与乙酸乙酯的体积比为5 3)，搅拌5min，分液，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到I. 4g的6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺，产率为86%。6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的质谱指标如下MS (ESI) m/z :257. 2 [M+H] +(3)将I. 0g(4. 04mmol)的6_氟_3_氨基甲酸叔丁酯_2_卩比嗪酰胺溶解于50ml的甲醇中，搅拌下加入12ml的4mol/L浓盐酸，25°C条件下反应3h，TLC检测反应完全，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，蒸除大部分甲醇后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到O. 51g的6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺，产率为85%。 6-氟-3-氨基-2-批嗪酰胺的质谱指标如下MS (ESI) m/z :157.1 [M+H]+(4)将O. 50g(2. 2mmol, leq)的6_氟_3_氨基_2_卩比嗪酰胺溶解于IOml的浓硫酸中，在_5°C下加入O. 30g(4. 3mmol, 2eq)的亚硝酸钠，再剧烈搅拌反应30min。将反应液倒入IOOml的冰水中，搅拌lOmin，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，所得固体用二氯甲烷重结晶得到O. 38g的产物6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺，产率为76%。6-氟-3-轻基-2-批嗪酰胺的核磁共振指标如下1H-匪R (CDCl3, 600MHz) δ 值5. 99 (1Η，s, NH2), 7. 44 (1H, s, NH2) ,8. 31 (1H, d, pyrazineH),12. 35(1H, s, OH)实施例2:(I)在氮气保护下，将0. 50g(2. 31mmol, leq)的6_溴_3_氨基_2_卩比嗪酰胺溶解于5ml的N, N- 二甲基甲酰胺中，搅拌下加入O. 76g(3. 47mmol, I. 5eq)的Boc2O和 O. IIg(4. 62mmol,2eq)的NaH，30°C条件下搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。然后冰浴下加入5倍体积的水淬灭过量的NaH，同时体系中析出固体，过滤，滤饼在30°C条件下真空干燥，得到O. 57g的6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺，产率为78%。6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的核磁共振指标如下1H-NMR(DMSO-C^eOOMHz) δ 值1.37 (9Η，s’ Boc)，7. 69 (1H，s’ NH2), 7. 94 (1H, s’ NH2)，8. 43 (1H, s，pyrazine Η)，9. 80 (1H, s’ NH)(2)在氮气保护下,将0. 2g(0. 63mmol)的6_溴_3_氨基甲酸叔丁酯_2_卩比嗪酰胺溶解于5ml的二甲基亚砜中，搅拌下加入O. 09g(l. 58mmol)的无水KF和O. 07g (O. 23mmol)的四丁基溴化铵，在60°C下反应llh，TLC检测反应完全，停止反应。后加入8倍体积的水/ 乙酸乙酯(水与乙酸乙酯的体积比为5 3)，搅拌5min，分液，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，浓缩过柱得到O. 13g的6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺，产率为82%。6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的质谱指标如下MS (ESI) m/z 257. 3 [M+H]+(3)将O. Ig (O. 39mmol)的6_氟-3-氨基甲酸叔丁酯_2_卩比嗪酰胺溶解于5ml的甲醇中，搅拌下加入2ml的4mol/L浓盐酸，30°C条件下反应3h，TLC检测反应完全，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，蒸除大部分甲醇后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱得到O. 05g的6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺，产率为 82%。6-氟-3-氨基-2-批嗪酰胺的质谱指标如下MS (ESI) m/z :157.2 [M+H]+(4)将50mg(0. 32mmol, leq)的6_氟_3_氨基_2_卩比嗪酰胺溶解于2ml的浓硫酸中，在-5 下加入44mg(0. 64mmol, 2eq)的亚硝酸钠,再剧烈搅拌反应30min。将反应液倒入IOml的冰水中，搅拌lOmin，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱得到40mg的产物6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺，产率为80%。6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的核磁共振指标如下1H-匪R (CDCl3, 600MHz) δ 值6. OO (1Η，s, NH2), 7. 46 (1H, s, NH2) ,8. 32 (1H, d, pyrazineH),12. 35(1H, s, OH)对比例I :
权利要求
1.一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于包括以下四个步骤(1)按照lg6_溴-3-氨基-2-卩比嗪酰胺加入I 50ml溶剂的标准，向6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺中加入溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入Boc2O和缚酸剂，其中，Boc2O与 6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为I 5 I，缚酸剂与6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为I 5 1，在O 80°C条件下，搅拌15分钟 24小时，反应完全后结晶、过滤， 滤饼真空干燥后得到6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺；(2)按照lg6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-卩比嗪酰胺加入I 50ml极性非质子溶剂的标准，向6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺中加入极性非质子溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入氟离子供体试剂，其中，氟离子供体试剂与6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2 5 1，在25 100°C条件下，反应15分钟 24小时，反应完全后经分液、干燥、旋蒸后，得到6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺；(3)按照lg6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺加入I 50ml脱保护溶剂的标准， 向6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺中加入脱保护溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入浓盐酸，其中，浓盐酸与6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2 50 1， 在O 80°C条件下，搅拌15分钟 24小时，反应完全后经中和、萃取、水洗和干燥，得到 6-氟-3-氨基-2-批嗪酰胺；(4)按照lg6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺加入I 50ml浓硫酸的标准，向6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺中加入浓硫酸，完全溶解后，在-20 10°C，加入亚硝酸钠，其中，亚硝酸钠与6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2 3 1，反应15分钟 5小时，反应完全后经萃取、水洗和干燥，得到6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。
2.根据权利要求I所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤 (I)中的溶剂为乙腈、1，4_ 二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、水或吡啶中的一种。
3.根据权利要求I所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中的缚酸剂为Na0H、NaHC03、NaH、三乙胺、二甲基丙胺或二异丙基乙胺中的一种。
4.根据权利要求I所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中的极性非质子溶剂为乙腈、1，4_二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、 丙酮、2- 丁酮、N, N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
5.根据权利要求I所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中的氟离子供体试剂为四丁基氟化铵、氟化银、氟化钾或氟化铯中的一种或一种以上。
6.根据权利要求I所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(3)中的脱保护溶剂为乙腈、1，4_二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺或水中的一种。
7.根据权利要求I所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤 ⑴ ⑶中的反应时间为2 12小时。
8.根据权利要求I所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(4)中的反应时间为15分钟 2小时。
全文摘要
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，以6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺作为原料再经过保护氨基、卤素置换、脱保护、叠氮化四步反应。本发明的优点在于原料采购或者制备方便，制备方法简便操作，最后制备得到的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺收率高，适用于工业化生产。
文档编号C07D241/24GK102603658SQ201110316778
公开日2012年7月25日 申请日期2011年10月18日 优先权日2011年10月18日
发明者丁珊珊, 冯波, 周海洋, 孔令金, 张涛, 李玉双, 牛海岗, 贡肖巍, 郑家晴, 陈明强 申请人:山东齐都药业有限公司