专利名称：一种盐酸苯达莫司汀晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及盐酸苯达莫司汀的多晶型物。
背景技术：
盐酸苯达莫司汀化学名为4-[5_[双(2-氯乙基)氨基]-1_甲基-IH-苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，分子式为C16H21Cl2N3A · HCl，化学结构式如下盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)最早于19世纪60年代初期由 Ozegowski等人在德国耶拿大学的微生物试验协会研制，是一种具有新作用机理的双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。其抗肿瘤和杀细胞作用主要归功于DNA单链和双联通过烷基化作用交联，打乱DNA的功能和DNA的合成，使DNA和蛋白之间以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。苯达莫司汀的制剂从1993年起先后以Cytostasan、Ribomustine商品名等在德国、日本、保加利亚、瑞士等国上市，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病(淋巴网状细胞肉瘤)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和乳腺癌。2008年美国FDA批准C印halon公司的注射用苯达莫司汀(商品名=Treanda)用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍杰金淋巴瘤(NHL)治疗。专利CN200980110767. 7公开了新的盐酸苯达莫司汀的固体形式1、2、3、4，但对其
制备方法没有详述。专利W02010042568A1公开了一种盐酸苯达莫司汀的晶型，以及5种制备此晶型的方法。此5种制备方法用到的主要溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃，此两种溶剂都为二类溶剂，且DMF沸点较高，难以除去，产品中残留量较高，对人体伤害较大。专利W02010144675A1公开了 R)rm A、B、C、D、Ε、F六种新晶型。涉及此六种晶型的制备方法所用溶剂包括二甲基亚砜(DMS0)、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 1，4- 二氧六环、甲酰胺、乙腈等二类溶剂，这些溶剂度人体伤害较大，且DMSO、DMF、1，4- 二氧六环、甲酰胺等沸点较高，难以除去。以上方法获得的多晶型物存在以下缺陷
(1)单个杂质很难达到0.1%以下；
(2)溶剂残留很难符合药典标准；
(3)溶解度不理想；(4)操作繁琐，不适合工业化生产；
因此，对于盐酸苯达莫司汀而言，本领域存在着这样的需求适合工业化规模生产、理化性能优异的新的多晶型。
发明内容
经大量的研究，令人惊奇的发现了新的盐酸苯达莫司汀多晶型物I，成功地解决了现有技术的不足，具有理化性质优异、溶解性好、更适合工业化规模制备等优点。本发明的目的是提供新的盐酸苯达莫司汀多晶型物I。本发明另一个目的是提供上述新多晶型物I的制备方法。本发明所提供的盐酸苯达莫司汀的多晶型物I，它显示的特征X-射线粉末衍射图(见
图1)具有以2 θ表示的以下位置的一个或多个特征峰10.6士0.2、15.0士0.2、 18. 7士0. 2,20. 0士0. 2,22. 9士0. 2,26. 5士0. 2 ；特别在 7. 4士0. 2,13. 6士0. 2,17. 4士0. 2、 20. 3士0. 2,22. 0士0. 2,24. 3士0. 2 还有一个或多个衍射峰。盐酸苯达莫司汀多晶型物I的X-衍射数据见表1 表1盐酸苯达莫司汀晶型I的X-衍射数据
权利要求
1.一种盐酸苯达莫司汀的多晶型物I，它显示的特征X-射线粉末衍射图具有以2 θ 表示的以下位置的一个或多个特征峰10. 6士0. 2、15. 0士0. 2、18. 7士0. 2、20. 0士0. 2、 22. 9士0. 2,26. 5士0. 2。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其中X-射线衍射还在7.4士0. 2,13. 6士0. 2、 17. 4士0. 2,20. 3士0. 2,22. 0士0. 2,24. 3士0. 2 有一个或多个衍射峰。
3.一种制备权利要求1所述盐酸苯达莫司汀的多晶型物I的方法，特征在于包括以下步骤(1)将苯达莫司汀粗品于lmol/L的盐酸溶液中加热溶解；(2)缓慢冷至室温搅拌1 2小时，再降温至0 10°C使固体充分析出并养晶；(3)过滤收集固体，将所得固体于适量的丙酮中加热至回流，搅拌1 2小时。
4.(4)缓慢冷至室温搅拌1 2小时，再降温至0 10°C使固体充分析出并养晶； (5)过滤收集固体，干燥即可。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸苯达莫司汀的新晶型及其制备方法，本发明所述盐酸苯达莫司汀的多晶型物Ⅰ，它显示的特征X-射线粉末衍射图具有以2θ表示的以下位置的一个或多个特征峰10.6±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、26.5±0.2。本发明的新晶型具有溶解性好、稳定性好等特点。制备方法操作简便、易于工业化生产。
文档编号C07D235/16GK102351799SQ20111032413
公开日2012年2月15日 申请日期2011年10月24日 优先权日2011年10月24日
发明者宗在伟, 杜有国, 赵俊 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司