专利名称：高对映体选择性制备(s)- 奥美拉唑的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种高对映体选择性制备(S)-奥美拉唑的方法。
背景技术：
奥美拉唑是质子泵抑制剂，既能有效地抑制胃酸分泌，并用作抗溃疡剂。从更普遍的角度来说，奥美拉唑可以用于预防和治疗哺乳动物特别是人的胃酸有关的疾病。化合物 (S)-奥美拉唑，化学名(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-卩比啶基)甲基]亚硫酰基]-IH-苯并咪唑及其药用盐描述于EP5U9。奥美拉唑的特别金属盐描述于EP124495 中。在不对称取代的亚砜化合物中，硫原子是手性的。奥美拉唑的手性就表现在亚砜的硫原子上，事实上，奥美拉唑实际上是以一对对映异构体的形式存在的；(s)-(-)对映体被称为艾美拉唑。由奥美拉唑的单一对映体得钠、镁、锂、钾、钙和季铵盐及其制备方法公开于 W09427988，通过手性酰基官能团形成非对映异构体酯的方法进行分离，再在碱性条件下水解得到单一对映体得奥美拉唑。W004/002982公开了奥美拉唑钠盐在D-酒石酸二乙酯、钛络合物、碱和L-扁桃酸的存在下，得到L-扁桃酸-(S)-奥美拉唑钛络合物，碱性溶液处理即可以得到奥美拉唑的单一对映体。W09617076公开了利用微生物氧化前手性硫醚的方法制备奥美拉唑的单一对映体。W09617077公开了利用微生物还原消旋砜的方法制备奥美拉唑的单一对映体。WO 9702261公开了利用溶液中奥美拉唑消旋体溶液析出的方法，提高滤液中奥美拉唑的光学活性。W09828294公开了 S-奥美拉唑自由碱的晶体形态。WO 00/44744公开了(S)-奥美拉唑钾盐的新晶态形式。W003/008406公开了通过氧化硫醚和控制pH去除砜杂质的改良方法制备苯并咪唑类型的化合物。W098/54171公开了制备(S)-奥美拉唑的镁盐三水合物的方法，其中用(S)-奥美拉唑的钾盐作中间体。按照现有的技术将(S)-奥美拉唑的钾盐结晶为甲醇溶剂化物。W096/01623公开了包含例如(R)-和(S)-奥美拉唑的镁盐的药物剂型。W09602535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯、钛金属络合物和碱的存在下，不对称催化氧化前手性硫醚5-甲氧基-2- [ [ (4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-IH-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)制备奥美拉唑及其盐的单一对映体的方法。W003/089408公开了在手性单齿配体(S)-(+)-扁桃酸酯、钛或者铬络合和碱的存在下，立体选择性氧化奥美拉唑硫醚的方法制备奥美拉唑的单一对映体。
CN1810803A公开了利用手性双齿配体(R，R)或者(S，S)_l，2_ 二溴-苯基)-1，2- 二醇，金属钛试剂和叔丁基过氧化氢立体选择性氧化奥美拉唑硫醚的方法制备奥美拉唑的单一对映体。在上述制备奥美拉唑单一对映体的公开专利中，主要有以下三种方法一是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑自由碱进行拆分，而且这种方法会浪费一半的奥美拉唑原料(如WO 9427988， W004/002982) ；二是采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，相对过于繁琐和麻烦(如W09617076，W09617077)；三是采用不对称氧化法，使用手性的辅基或者催化剂制备奥美拉唑的单一对映体，这种方法相对于前两者来说方便易行 (如WO 9602535，W003/089408)。但是目前这种方法也有着明显的缺陷1)需要大量的特殊有机碱；二异丙基乙基胺，这增加了成本和操作的复杂性。2、得到的(S)-奥美拉唑手性纯度纯度不够高。本专利采用一步氧化法，操作简便，本发明的对映体选择性氧化体系不需要外加任何有机碱，本发明方法得到的(S)-奥美拉唑ee值可以达到100%。
发明内容
本发明公开了一种对映体选择性催化氧化方法制备光学纯对映体(S)-奥美拉唑的方法。本发明提供了一种简单的方法制备光学纯度对映体(S)-5-甲氧基-2_[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-IH-苯并咪唑(简称(S)-奥美拉唑)的方法，即在手性试剂存在的情况下，不加任何有机碱，使用氧化剂直接氧化5-甲氧基-2_[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-IH-苯并咪唑。本发明方法得到的(S)-奥美拉唑ee值可以达到100%。本发明描述的通过对映体选择性催化氧化的方法制备的化合物是光学纯度对映体(S)--5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-IH-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)。该反应式如下所述
HH本发明制备光学纯对映体(S)-奥美拉唑的方法包括以下步骤将手性配体、四异丙醇钛、奥美拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯在-20°C到30°C反应1 48小时；反应后加入碱性水溶液淬灭反应即得，其中手性配体为(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。其反应中过氧化氢异丙苯为氧化剂。手性配体优选的是(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇。其中奥美拉唑硫醚、手性配体、四异丙醇钛、过氧化氢异丙苯的摩尔比优选: 1 0.5 1 0.1 0.5 1 3。更优选1 1 0. 5 2. 32。上述反应优选在选自己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、乙醚、叔丁基醚、DMF、NMP,乙腈的一种或几种的溶剂中进行。更优选的反应溶剂是乙腈。本发明的制备方法是反应过程中制备双齿配体钛络合物催化剂，然后再进行氧化反应。上述反应中优选先加入手性配体和四异丙醇钛(Ti (OiPr)4)反应10到60分钟后再加入奥美拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯反应。手性配体和四异丙醇钛反应是为了制备双齿配体钛络合物催化剂，该反应温度优选0°c到30°C，更优选10°C到20°C。反应时间更优选10到15分钟。氧化反应温度为-20°C到30°C，优选的为10°C到20°C。氧化时间为1到48小时， 优选时间是2到5小时。上述方法制备的(S)-奥美拉唑可以进一步纯化，纯化方法包括通过反应溶液中加入碱性水溶液调节至碱性后分出水相，然后加入酸性水溶液或者有机酸调节中性，有机溶剂萃取，重结晶。优选的方法为反应体系中先加入甲苯，然后加入的氨水，合并氨水层， 在冰水浴中用冰乙酸调PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮萃取，合并有机层，旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用乙腈溶解，然后加入NaOH溶液搅拌，过滤，真空干
O本发明还包括一种制备(S)-奥美拉唑钠的方法，包括将上述制备的(S)-奥美拉唑溶于乙腈中，然后加入NaOH溶液搅拌，抽滤，干燥即得。本发明还包括一种制备(S)-奥美拉唑镁一水合物的方法，还包括将上述制备的 (S)-奥美拉唑钠溶于水，搅拌下向溶液中滴加氯化镁溶液，抽滤，干燥即得。本制备方法中，此体系中严禁杜绝水，水在此反应中起不利影响，参照实施例1方法，投料比例如下投料比例如下奥美拉唑硫醚1-氨基-2-茚醇Ti(OiPr)4 过氧化氢异丙苯的摩尔比为1 1 0.5 2.32。在滴加2滴水的情况下，产率为41%，ee值为 43%。
图1是奥美拉唑中对映异构体手性纯度的HPLC图；图2是(S)-奥美拉唑钠的光学纯度测试的HPLC图；图3是(S)-奥美拉唑镁一水合物的光学纯度测试的HPLC图；图4是(S)-奥美拉唑镁一水合物的差热分析(TG)图；图5是⑶-奥美拉唑钠1H-NMR图；图6是(S)-奥美拉唑镁一水合物1H-NMR图；图7是(S)-奥美拉唑钠质谱图；图8是(S)-奥美拉唑镁一水合物质谱图。
具体实施例方式实施例1(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. Olmol溶于20ml乙腈中，搅拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(0. Olmol)，降温至15°C，然后慢慢滴加过氧化氢异丙苯0. 0232mol，继续反应4小时，向反应体系中加入20ml甲苯，搅拌lOmin， 然后加入12. 5%的氨水(50ml*3)各搅拌20min合并氨水层，然后在冰水浴中用冰乙酸调 pH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有机层，在55°C时旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液搅拌2 3h，过滤，400C以下真空干燥，纯化后得到2. 36克(S)-奥美拉唑钠。收率64% ； Ee(% ) 85% ；其HPLC图见图2。奥美拉唑中对映异构体手性纯度的HPLC图见图1。手性HPLC条件为手性Chiralcel OZ-H分析柱，以乙醇二乙胺=1000 1为流动相，流速为0. 4mL/min，柱温35°C，紫外检测在220nm。保留时间为ts = 11. 368。实施例2(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 005mol溶于20ml 二氯甲烷中，搅拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(0. Olmol)，降温至_12°C，然后慢慢滴加过氧化氢异丙苯0. Olmol，继续反应8小时，向反应体系中加入20ml甲苯，搅拌lOmin， 然后加入12.5%的氨水(50ml*3)各搅拌20min合并氨水层，然后在冰水浴中用冰乙酸调 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有机层，在55°C时旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液搅拌2 3h，过滤，400C以下真空干燥，纯化后得到1. 58克(S)-奥美拉唑钠。收率43% ； Ee(% ) :85%。实施例3(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 0067mol溶于20ml 二氯甲烷中，搅拌下加入 Ti (OiPr)4(0. 005mol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(0. Olmol)，降温至0°C，然后慢慢滴加过氧化氢异丙苯0. 015mol，继续反应6小时，向反应体系中加入20ml甲苯，搅拌lOmin， 然后加入12. 5%的氨水(50ml*3)各搅拌20min合并氨水层，然后在冰水浴中用冰乙酸调 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有机层，在55°C时旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液搅拌2 3h，过滤，400C以下真空干燥，纯化后得到1. 91克(S)-奥美拉唑钠。收率52% ； Ee(% ) :60%。实施例4(1R，2S)-1_氨基-2-茚醇0. Olmol溶于20ml 二氯甲烷中，搅拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(0. Olmol)，降温至15°C，然后慢慢滴加过氧化氢异丙苯0. 0232mol，继续反应4小时，向反应体系中加入20ml甲苯，搅拌lOmin， 然后加入12.5%的氨水(50ml*3)各搅拌20min合并氨水层，然后在冰水浴中用冰乙酸调 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有机层，在55°C时旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液搅拌2 3h，过滤，400C以下真空干燥，纯化后得到2. 02克(S)-奥美拉唑钠。收率55% ； Ee(% ) :78%。实施例5(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 005mol溶于20ml甲苯中，搅拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(0. Olmol)，降温至_12°C，然后慢慢滴加过氧化氢异丙苯0. Olmol，继续反应10小时后向体系中加入12. 5%的氨水(50ml*3)各搅拌20min合并氨水层，然后在冰水浴中用冰乙酸调pH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮 (50ml*3)萃取，合并有机层，在55°C时旋蒸出4-甲基_2_戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用20ml的乙腈溶解，然后加入0. 8g50%的NaOH溶液搅拌2 3h，过滤，40°C以下真空干燥， 纯化后得到1.66克(S)-奥美拉唑钠。收率45% ；Ee(% ) :94%。实施例6(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. Olmol溶于20ml甲苯中，搅拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(0. Olmol)，降温至0°C，然后慢慢滴加过氧化氢异丙苯0. 0232mol，继续反应6小时后向反应体系中加入12. 5%的氨水(50ml*3) 各搅拌20min合并氨水层，然后在冰水浴中用冰乙酸调pH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有机层，在55°C时旋蒸出4-甲基_2_戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用20ml的乙腈溶解，然后加入0. 8g50%的NaOH溶液搅拌2 3h，过滤，40°C以下真空干燥，纯化后得到2. 28克(S)-奥美拉唑钠。收率62% ；Ee(% ) 74%0实施例7(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 0067mol溶于20ml NMP中，搅拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(0. Olmol)，降温至0°C，然后慢慢滴加过氧化氢异丙苯0.0232mol，继续反应7小时，向反应体系中加入20ml甲苯，搅拌lOmin， 然后加入12. 5%的氨水(50ml*3)各搅拌20min合并氨水层，然后在冰水浴中用冰乙酸调 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有机层，在55°C时旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液搅拌2 3h，过滤，400C以下真空干燥，纯化后得到1. 32克(S)-奥美拉唑钠。收率36% ； Ee(% ) :48%。实施例8(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 005mol溶于20ml乙腈中，搅拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(0. Olmol)，降温至_20°C，然后慢慢滴加过氧化氢异丙苯0. Olmol，继续反应20小时，向反应体系中加入20ml甲苯，搅拌lOmin， 然后加入12. 5%的氨水(50ml*3)各搅拌20min合并氨水层，然后在冰水浴中用冰乙酸调 pH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有机层，在55°C时旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液搅拌2 3h，过滤，400C以下真空干燥，纯化后得到1. 73克(S)-奥美拉唑钠。收率47 % ； Ee(% ) :70%。实施例9(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 007mol溶于20ml乙腈中，搅拌下加入 Ti (OiPr) 4(0. 005mol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(0. Olmol)，降温至_10°C，然后慢慢滴加过氧化氢异丙苯0. 02mol，继续反应8小时，向反应体系中加入20ml甲苯，搅拌lOmin， 然后加入12.5%的氨水(50ml*3)各搅拌20min合并氨水层，然后在冰水浴中用冰乙酸调 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有机层，在55°C时旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液搅拌2 池，过滤，40°C以下真空干燥，纯化后得到1.80克(S)-奥美拉唑钠。收率49%; Ee(% ) :91%。
实施例10(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇0. 009mol溶于20ml乙腈中，搅拌下加入 Ti (OiPr)4(0. 005mol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(0. Olmol)，降温至0°C，然后慢慢滴加过氧化氢异丙苯0. 03mol，继续反应5小时，向反应体系中加入20ml甲苯，搅拌lOmin， 然后加入12.5%的氨水(50ml*3)各搅拌20min合并氨水层，然后在冰水浴中用冰乙酸调 PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮(50ml*3)萃取，合并有机层，在55°C时旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用20ml的乙腈溶解，然后加入0.8g 50%的NaOH溶液搅拌2 池，过滤，40°C以下真空干燥，纯化后得到2. 06克(S)-奥美拉唑钠。收率56%; Ee(% ) :99. 9%。实施例11 (S)-奥美拉唑钠的制备将实施例1方法制得的(S)-奥美拉唑游离体5g溶于25ml乙腈中，然后加入1. Ig 50%的NaOH溶液搅拌即可得到(S)-奥美拉唑钠。然后在6. 67ml丙酮和13. 3ml水中重结晶即得到高纯度的(S)-奥美拉唑钠，抽滤40°C以下真空干燥得到5. 12g(S)_奥美拉唑钠， 收率为96%。(S)-奥美拉唑钠的光学纯度测试的HPLC图见图2 ；1H-NMR图见图5 ；质谱图见图 7.实施例12 (S)-奥美拉唑镁一水合物的制备将实施例1方法制得的(S)-奥美拉唑钠盐8g(22mmol)溶于水，在搅拌状态下向溶液中加氯化镁2. 2g，得到(S)-奥美拉唑镁一水合物。过滤，真空干燥，得到7. 8g类白色固体，收率为97.5%。( -奥美拉唑镁一水合物光学纯度测试的HPLC图见图3 ；差热分析(TG)图见图 4 ；1H-NMR图见图6 ；质谱图见图8.
权利要求
1.一种制备(S)-奥美拉唑的方法，包括将手性配体、四异丙醇钛、奥美拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯在-20°c到30°C反应即得，其中手性配体为(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S， 2R)-1_氨基-2-茚醇。
2.权利要求1的方法，其中奥美拉唑硫醚、手性配体、四异丙醇钛、过氧化氢异丙苯的摩尔比为1 0. 5 1 0.1 0.5 1 3。
3.权利要求2的方法，其中奥美拉唑硫醚、手性配体、四异丙醇钛、过氧化氢异丙苯的摩尔比为1 1 0. 5 2. 32。
4.权利要求1的方法，其中反应在选自己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、乙醚、叔丁基醚、DMF、NMP、乙腈的一种或几种的溶剂中进行。
5.权利要求4的方法，其中反应溶剂是乙腈。
6.权利要求1的方法，其中先加入手性配体和四异丙醇钛反应10到60分钟后再加入奥美拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯反应。
7.权利要求1的方法，反应物还包括纯化，纯化方法为反应体系中先加入甲苯，然后加入的氨水，合并氨水层，在冰水浴中用冰乙酸调PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮萃取，合并有机层，旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用乙腈溶解，然后加入 NaOH溶液搅拌，过滤，真空干燥。
8.一种制备(S)-奥美拉唑钠的方法，包括将权利要求1制备的(S)-奥美拉唑溶于乙腈中，然后加入NaOH溶液搅拌，抽滤，干燥即得。
9.一种制备(S)-奥美拉唑镁一水合物的方法，还包括将权利要求8制备的(S)-奥美拉唑钠溶于水，搅拌下向溶液中滴加氯化镁溶液，抽滤，干燥即得。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种高对映体选择性制备(S)-奥美拉唑的方法。其特征是即在手性试剂存在的情况下，不加任何有机碱，使用氧化剂直接氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑。本发明方法操作简便，得到的(S)-奥美拉唑ee值可以达到100％。
文档编号C07D401/12GK102408412SQ20111032726
公开日2012年4月11日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者任请, 屠树滋, 张柳泉, 朱永洋, 朱雄, 谢称石, 龙超峰 申请人:广东华南药业集团有限公司