专利名称：1，3，4-三取代吡咯类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药行业，具体讲是一类1，3，4-三取代吡咯类化合物的抗肿瘤应用。吡咯为一含氮的五元杂环，呈现弱的芳香性，并在大量的天然化合物中存在，作为核心结构发挥着重要作用。吡咯类化合物在药物领域有着广泛的应用，国际专利文献号 W08706266 (Al)公布了优秀的抗炎药镇痛药Ketorolac (酮咯酸)，其通过抑制前列腺素的生成而起效。国际专利文献号W09961476(A1)公布了含吡咯环的化合物SU-5416，为Flk-I/ KDR受体的酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂，可用来治疗黑色素瘤，结肠癌等恶性肿瘤。美国专利文献号US4089951公布了非留体抗炎药Tolmetin (托美汀)，可竞争性抑制环氧合酶， 用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎和非关节性疼痛等。多取代吡咯的合成具有挑战性，文献CTetrahedr0n，63，(2007),7828-7832)报道了使用Tosmic (对甲苯磺酸异氰酯)合成吡咯环的方法，此方法可以很方便的合成3，4位取代的吡咯化合物(Synthetic Communications, 39, (2009)，531-543)。中国专利文献号 CN100358866C则提供了一种可以方便合成N-乙烯基和N-溴乙基取代的吡咯化合物，此类化合物有着新颖的共轭结构。但是，文献从未报道过1，3，4位取代的吡咯化合物在抗肿瘤方面的应用。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种效果强、副作用小的体外抗肿瘤活性的1，3，4-三取代吡咯类化合物及其制备方法和应用。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现一种1，3，4_三取代吡咯类化合物，
其特征在于，该化合物具备如下通式中的结构
权利要求
1. 一种1，3，4_三取代吡咯类化合物，其特征在于，该化合物具备如下通式中的结构
2.根据权利要求1所述的一种1，3，4-三取代吡咯类化合物，其特征在于，所述的R1= H 时，= NO2, R3 = 4-MeO-Ph ；或 = CN，R3 = Ph ；或 = COOEtjR3 = H ；或 = COOEt, R3 = 2，4-Cl2Ph ；或 R2 = CN, R3 = 2，4_Cl2Ph ；或 R2 = CN, R3 = 3-FPh ；或 R2 = COCH3, R3 =3-FPh；或 R2 = COCH3, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 = CNjR3 = 4-FPh ；或 R2 = N02，R3 = 4-FPh ； ^R2 = NO2, R3 = 4-Me ；或 R2 = CN, R3 = 4-BrPh ；或 R2 = CN, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = NO2, R3 =3-ClPh ；或 = NO2, R3 = 2-MePh ；或 = NO2, R3 = 3-MePh ；或 = CN, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = CN, R3 = 4-N02Ph ；或 = NO2, R3 = 4-ClPh ；或 = CN, R3 = 4-ClPh ；或 = NO2, R3 =2-0HPh ；或 = COOEt，R3 = 4-(CH3)2NPh ；或 = COOEt，R3 = 4-MeO-Ph ；或 = PhCO, R3 = Ph ；或 R2 = NO2, R3 = Ph ；或 R2 = PhCO, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = PhCO, R3 = 4-FPh ；或 R2 =PhCO, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = PhCO, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 R2 = PhCO, R3 = 3-FPh ；或 Ii2 = NO2, R3 = 2-ClPh。所述的 R1 = CH = CH2 时，= NO2, R3 = 4-MeO-Ph ；或 = COCH3, R3 = 4-MeO-Ph ；或 R2 =CN, R3 = Ph ；或 R2 = CN，R3 = H ；或 = CN, R3 = 2，4_Cl2Ph ；或 R2 = CN, R3 = 3-FPh ；或 R2 = COCH3,R3 = 3，4-0CH20Ph ；或= CN,R3 = 3，4_0CH20Ph ；或= NO2,R3 = 3，4_0CH20Ph ； R2 = NO2, R3 = 4-FPh ；或 R2 = NO2, R3 = 4-MePh ；或 = COOEt，R3 = 4-MePh ；或 Ii2 = COCH3, R3 = 4-BrPh ；或 R2 = CN, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = NO2, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = NO2, R3 =2-MePh；或 = COCH3, R3 = 3_N02Ph ；或 = NO2, R3 = 3-MePh ；或 = CN, R3 = 4-ClPh ； 或 = PhCO, R3 = 2-ClPh ；所述的 R1 = CH2CH2Br 时，R2 = COCH3, R3 = 3_N02Ph ；或 R2 = COCH3, R3 = 4-(CH3)2NPh ； 或 = COOEt, R3 = Ph ；或 = COOEt, R3 = H ；或 = COOEt, R3 = 4-MeO-Ph ；或 Ii2 = CN, R3 = 2，4-Cl2Ph ；或 = NO2, R3 = 3-FPh ；或 = COCH3, R3 = 3-FPh ；或 = CN, R3 =3-FPh；或 = COCH3, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 R2 = CN, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 R2 = COCH3, R3 =4-FPh；或 = NO2, R3 = 4-FPh ；或 = CN, R3 = 4-FPh ；或 = NO2, R3 = 4-MePh ；或 Ii2 = COCH3, R3 = 4-ClPh ；或 R2 = COCH3, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = CN, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = COCH3, R3 = 2-ClPh ；或 = CN, R3 = 4-ClPh ；或 = NO2, R3 = 4-MeO-Ph ；所述的 R2 = NO2, R3 = 4-MeO-Ph 时，R1 = CH2PK CH3> CH2CH3、(CH3)2CH、(CH3)2CHCH2、或 COCH30
3.—种如权利要求1所述的1，3，4_三取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，该方法是将3，4- 二取代的吡咯化合物与1，2_ 二溴乙烷、卤代烷烃或酰氯发生亲核取代反应和消除反应，得到目标化合物，合成路线如下
4.根据权利要求3所述的1，3，4-三取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的3，4_ 二取代的吡咯化合物是将二取代的烯烃同对甲基苯磺酸基甲基异氰发生加成、环合和消除反应，得到目标化合物，合成路线如下
5.根据权利要求4所述的1，3，4-三取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的加成、环合和消除反应是在二甲亚砜中进行的，反应中还加入了叔丁醇钾，所述的二取代的烯烃与对甲基苯磺酸基甲基异氰、叔丁醇钾的摩尔比为1 1.2 1.3，所述的二甲亚砜的使用量为使得二取代的烯烃的浓度为0. lmol/L。
6.根据权利要求3所述的1，3，4_三取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的3，4_ 二取代的吡咯化合物与1，2_ 二溴乙烷、卤代烷烃或酰氯的摩尔比为1 (1-3)，所述的亲核取代反应和消除反应是将3，4- 二取代的吡咯化合物与1，2_ 二溴乙烷、卤代烷烃或酰氯加入二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾在室温-80°C下反应3-8h，所述的碳酸钾与3， 4-二取代的吡咯化合物的摩尔比为1 10，所述的二甲基甲酰胺的加入量为使3，4_ 二取代的吡咯化合物的浓度为0. 05-0. lmol/L。
7.—种如权利要求1所述的1，3，4_三取代吡咯类化合物的应用，其特征在于，将1，3， 4-三取代吡咯类化合物用作制备抗肿瘤的药物。
8.根据权利要求5所述的1，3，4_三取代吡咯类化合物的应用，其特征在于，所述的1，.3，4_三取代吡咯类化合物用作制备治疗宫颈癌、乳腺癌或前列腺癌的抗肿瘤药物。
全文摘要
本发明涉及一种1，3，4-三取代吡咯类化合物及其制备方法和应用，其特征在于，该化合物具备如下通式中的结构该化合物可作为抗肿瘤药物应用。与现有技术相比，本发明涉及的一系列的1，3，4-三取代的吡咯类化合物具有较强的体外抗肿瘤活性，以期可以作为一类新型的抗肿瘤药物。
文档编号C07D207/333GK102516149SQ20111035140
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月9日 优先权日2011年11月9日
发明者兰天, 毛振民, 詹晓平 申请人:上海交通大学