专利名称：一种(s)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种关键医药中间体(S)-3_氨基四氢呋喃盐酸盐的合成方法。
背景技术：
3-氨基四氢呋喃及其盐，是重要的医药中间体，已经报道的相关合成方法主要有中国发明专利申请公开号CN1660829A报道了(R)_3_氨基四氢呋喃的合成方法 (方法1)，其步骤为(S)-3-羟基-四氢呋喃在4- 二甲基氨基吡啶和有机碱三乙胺的存在下与磺酰氯反应生成磺酸酯，此磺酸酯与叠氮钠反应生成(R)-3-叠氮基四氢呋喃，该叠氮基经兰尼镍催化氢化生成(R)_3-氨基四氢呋喃。Journal of the chemical society, chemical communications(1987，6 474-475)Preparation of optically active cyclic ether derivatives of amino acids and peptides报道了 4_甲硫基_2_三苯甲基氨基-1- 丁醇与碘甲烷反应生成碘化锍鐺化物，然后在氢化钠或叔丁醇钾催化下环合生成N-三苯甲基-3-氨基四氢呋喃(方法2)，该化合物与对甲苯磺酸反应得到3-氨基四氢呋喃的对甲苯磺酸盐，此产物为消旋体。美国专利US5789416报道了 3-氨基四氢呋喃的合成路线(方法3)，3_四氢呋喃羧酸、二苯基磷酰叠氮与三乙胺在二氧六环中反应，再加入苄醇反应生成N-苄氧羧基-3-氨基四氢呋喃，在钯-碳催化氢化下脱去苄氧羧基得到3-氨基四氢呋喃的消旋体。方法1和2的合成路线产率高，但是起始原料不易得到，方法1用叠氮钠生成叠氮中间体都是易爆物；而方法2使用到高毒性的碘甲烷，对环境污染大，价格昂贵。方法3虽然合成路线短，但主要局限在于所用到的原料和催化剂价格昂贵，产率也低，同时产品必须经过柱层析分离，不适用于工业化生产；方法2和3的产物都是消旋体，要得到手性产物还要进行拆分，工艺繁杂。
发明内容
本发明提供了一种用L-天冬氨酸为起始原料，经酰化、酯化、还原、环合、水解和成盐六步反应得到(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐的合成方法。本发明的合成路线
权利要求
1.一种(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐的合成方法，其特征在于用L-天冬氨酸为起始原料，经酰化、酯化、还原、环合、水解和成盐六步反应，得到(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于具体反应步骤为1)酰化在反应器中加入水、碱、L-天冬氨酸，搅拌至溶解；滴加磷酸和酰化保护剂的有机溶剂溶液，反应、静置分层，水层调至酸性，抽滤、水洗、烘干得到酰化产物；2)酯化将低碳醇、酰化产物在酸催化下进行酯化反应，反应结束后除去酸催化剂、过量的低碳醇得到酯化产物；3)还原将酯化产物、还原剂在有机溶剂存在下进行还原反应，反应结束后精制得到还原产物；4)环合将还原产物在135 170°C下，或在酸催化、100 125°C下脱水环合反应10 20h，得到环合产物；5)水解和6)成盐将环合产物用乙醇溶解，加入氢氧化钠溶液进行水解反应，水解反应结束后滴加盐酸调节体系PH为弱酸性，减压浓缩回收乙醇，冷却、离心、用水淋洗；滤液用二氯甲烷洗涤后， 减压浓缩至无馏分；再加入异丙醇，回流、溶解、过滤，滤液在40 50°C、减压下浓缩、降温、 过滤、少量冷异丙醇洗涤、室温真空干燥，得到(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应步骤1)酰化所述的碱为碱金属、碱土金属的氢氧化物；所述的酰化保护剂为苯甲酰氯、对-硝基苯甲酰氯或邻-氯苯甲酰氯等酰化试剂中的一种；所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯或其混合物；所述的L-天冬氨酸和酰化保护剂的摩尔比为1 0.9 1.1 ；所述的碱和L-天冬氨酸的当量比为4 6 1;所述的磷酸和L-天冬氨酸的当量比为4 6 1。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应步骤2)酯化所述的低碳醇为甲醇、 乙醇或异丙醇中的一种或几种；所述的低碳醇和酰化产物的摩尔比为100 200 1
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应步骤3)还原所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂或红铝中的一种；所述的酯化产物和还原剂的当量比为1 1 4;所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、无水甲醇或它们的混合物。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应步骤4)环合所述的酸为对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种医药中间体(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐的合成方法，该方法用L-天冬氨酸为起始原料，经酰化、酯化、还原、环合、水解和成盐六步反应生成。该方法不仅所用原料具有价廉易得的优势，而且工艺简单、条件温和，具有成本低、产率高、产品纯度高和质量稳定等特点，适合工业化生产。
文档编号C07D307/22GK102391214SQ20111036501
公开日2012年3月28日 申请日期2011年11月17日 优先权日2011年11月17日
发明者姜旭琦, 张牧群, 林维扬 申请人:浙江启明生化科技有限公司