专利名称：天麻素合成方法
技术领域：
本发明涉及医药，特别是一种天麻素合成方法。
背景技术：
天麻素是中药天麻的有效成分，化学名称4-羟甲基苯-β-D-卩比喃葡萄糖苷 [4-(hydroxymethyl) phenyl- β -D-Glucopyranoside]，化学结构式见图 1 所示，分子式为 C13H18O7,分子量是28，它具有较好的镇静和安眠等药理作用，临床上主要用于治疗眩晕和头痛、耳聋、耳鸣、神经衰弱等。天麻素合成方法有不少的研究报道，主要有①周俊在1980年首次从天麻中分离并合成了天麻素，其合成方法是用高氯酸催化乙酸酐后与葡萄糖反应得到五乙酰葡萄糖， 然后用红磷和溴素与五乙酰糖反应得到溴代四乙酰葡萄糖，溴代四乙酰葡萄糖再与对羟基苯甲醛在丙酮溶液中进行缩合反应，所得缩合物再经还原、再次乙酰化、皂化、重结晶等步骤最终得到天麻苷，此合成过程中使用了大量的毒性较大的红磷和溴素，对环境污染比较大，对人体伤害也比较严重；②1984年庞其捷等人提出天麻素的合成工艺的改进方法[庞其捷，钟裕国.天麻素合成方法的改进[J]医药工业，1984，(0 ]，将硼氢化钾一步改为雷尼镍催化加氢，但所使用的雷尼镍为活性最强的w-6型，容易产生火灾；③李春秋等人 [李春秋，吴俊明，陈耀.相转移催化反应在合成天麻苷中的应用[J]扬州师院学报(自然科学版)，1983，(0 ]，初步探讨了使用相转移催化剂合成了缩合物，但其中所用氯仿和氢氧化钠比较容易发牛副反应，致使所得的缩合物中产生了杂质，而且产生的杂质比较难以从目标产物中除去戴晓畅等人对天麻素合成的前两步进行了改进[戴晓畅，彭啸， 吴松福，杨万松，毛宇.天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺研究[J]云南民族大学学报(自然科学版)，2004, (0 ]，用三溴化磷和水替代了红磷和溴素，缩合反应中加入了碘化钾使得此步收率有了提高，但是碘化钾的价格昂贵而且不易保存，从以上可以看出天麻素的合成依旧存在许多问题，三溴化磷价格比较昂贵，使用的雷尼镍为w-6型的极易燃，存在较大的安全隐患，相转移合成缩合物的方法中氯仿和氢氧化钠在相转移反应中本身就会产生副反应，这样合成出来的缩合物不纯净，且反应中产生的杂质不易彻底除去，这就造成了生产成本的上升和时间的浪费，碘化钾催化效果不错，但价格比较昂贵，而且不易保存。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明的目的就是提供一种天麻素合成方法，可有效解决天麻素的制备，以满足医药上对天麻素的需要问题。本发明解决的技术方案，由以下步骤实现
(1)控制温度在30 35°C，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢(气体)，温度控制在25 30°C，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖乙酸酐高氯酸溴化氢=1 7. 5 0. 04 0. 76 ；
(2)在体积比为1:1的氯仿和水组成的两相体系中，加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在40 60°C，然后滴加溶于氯仿的溴代四乙酰葡萄糖溶液，TLC (薄层色谱)监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖对羟基苯甲醛碳酸盐四丁基溴化铵=1 0. 9 1. 2 1 1. 2 0. 3 ；
(3)在吸氢溶剂中加入缩合物4-甲酰苯-2',3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，然后加入雷尼镍或钯炭，通氢加压至0. 5MPa，进行氢化，温度控制在30 40°C反应他， TLC检测控制终点，投料以重量比为雷尼镍或钯炭缩合物=0. 15 0.3:1，体积重量比为吸氢溶剂缩合物=5 10 1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计(体积重量是公知技术，以下同)；
(4)氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18 25V反应3 4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为1 3:100，氨与4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比2 5:100 ；
(5)用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤(4)中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到纯的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为4 7:1。所述的碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或其他碳酸类无机盐的一种； 所述的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、或可进行吸氢反应的其他醇的一种；
所述的醇和酯的混合溶剂是甲醇和乙酸乙酯、甲醇和乙酸丁酯、乙醇和乙酸乙酯、乙醇和乙酸丁酯、或可用于重结晶天麻素的其他醇和酯的混合溶剂的一种；
所述的醇和酮混合溶剂是甲醇和丙酮、甲醇和丁酮、乙醇和丙酮、乙醇和丁酮、或可用于重结晶天麻素的其他醇和酮的混合溶剂的一种；
所述催化所用的催化剂为W-I W-3型号的雷尼镍的一种或含量在0. 5% 10%的钯炭的一种；
所述的醇钠是甲醇钠或乙醇钠；所述的氨是氨气或液氨； 所述的吸氢溶剂为无水乙醇。本发明以无水葡萄糖为原料，经乙酰化、溴代合成四乙酰溴代糖，再将所得四乙酰溴代糖与对羟基苯甲醛进行缩合反应，缩合物经加压氢化、醇解得到天麻素，本发明采用的起始原料葡萄糖、乙酸酐、水、无机盐、醇等都是工业生产中容易得到的原料，而且廉价，适合工业化生产，而且反应步骤较现有工艺短，条件温和，大部分溶剂可回收再利用，对环境污染较小，且产品质量较高。
图1为本发明天麻素的化学结构式图。图2为本发明合成工艺流程图。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明的具体实施方式
作详细说明。实施例1
本发明在具体制备时，可由以下步骤实现
(1)控制温度在35°c，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢(气体)，控制温度在30°C，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖乙酸酐高氯酸 溴化氢=1 7. 5 0. 04 0. 76 ；
(2)在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在60°C，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:0.9，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2'， 3'，4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖对羟基苯甲醛碳酸盐四丁基溴化铵=1 0. 9 1 0. 3 ；
(3)加4-甲酰苯-2',3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤(2)中缩合物重量的30%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0. 5MPa，进行氢化，温度为40°C 反应他，投料以体积重量比为吸氢溶剂缩合物=5 1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计(体积重量是公知技术，以下同)；
(4)氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18°C反应4小时， TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为1:100，氨与4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比2:100 ；
(5)用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤(4)中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为4:1。实施例2
本发明在具体制备时，还可由以下步骤实现
(1)控制温度在32°C，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢(气体)，控制温度在，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖乙酸酐高氯酸 溴化氢=1 7. 5 0. 04 0. 76 ；
(2)在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在55°C，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:1，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2' ,3'， 4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖对羟基苯甲醛碳酸盐四丁基溴化铵=1:1: 1.1 0.3；
(3)加4-甲酰苯-2',3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤(2)中缩合物重量的25%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0. 5MPa，进行氢化，温度为37°C 反应他，投料以体积重量比为吸氢溶剂缩合物=6 1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计(体积重量是公知技术，以下同)；(4)氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18 25V反应3 4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为2:100，氨与4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β -D-吡喃葡萄糖的质量比3 100 ；
(5)用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤(4)中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为5:1。实施例3
本发明在具体制备时，还可由以下步骤实现
(1)控制温度在31°C，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢(气体)，控制温度在27°C，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖乙酸酐高氯酸 溴化氢=1 7. 5 0. 04 0. 76 ；
(2)在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在50°C，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:1. 1，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2'， 3'，4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖对羟基苯甲醛碳酸盐四丁基溴化铵=1 1. 1 1. 15 0. 3 ；
(3)加4-甲酰苯-2',3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤(2)中缩合物重量的20%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0. 5MPa，进行氢化，温度为34°C 反应他，投料以体积重量比为吸氢溶剂缩合物=8 1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计(体积重量是公知技术，以下同)；
(4)氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18 25V反应3 4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为2.5:100，氨与4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比4:100 ；
(5)用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤(4)中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为6:1。实施例4
本发明在具体制备时，还可由以下步骤实现
(1)控制温度在30°C，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢(气体)，控制温度在25°C，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖乙酸酐高氯酸 溴化氢=1 7. 5 0. 04 0. 76 ；
(2)在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在40°C，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1: 1.2，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2'， 3'，4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖对羟基苯甲醛碳酸盐四丁基溴化铵=1 1. 2 1. 2 0. 3 ；
(3)加4-甲酰苯-2',3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤(2)中缩合物重量的15%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0. 5MPa，进行氢化，温度为30°C 反应他，投料以体积重量比为吸氢溶剂缩合物=10 1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计(体积重量是公知技术，以下同)；
(4)氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18 25V反应3 4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为3:100，氨与4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β -D-吡喃葡萄糖的质量比5 100 ；
(5)用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤(4)中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为7:1。本发明在实施中，还可由以下实施例给出，这些实施例并不是对本发明内容作进一步的限定，本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例5
向反应瓶中加入425ml乙酸酐、2. 5g高氯酸，然后分批加入无水葡萄糖108g，30分钟内加完，温度控制在35°C，TLC检测反应终点后，直接向其中缓慢通入溴化氢0. 013立方米，温度控制在30°C，TLC检测反应，反应完成后，直接把反应液倒入冰水中，冰浴中搅拌15分钟后抽滤，用冷水洗涤直至呈中性，得到溴代四乙酰葡萄197g，对葡萄糖计收率为80% ；
向反应容器中加入30. 4g碳酸钾、26. 8g对羟基苯甲醛和19. 3g四丁基溴化铵，然后加入300ml水和200ml氯仿，升温至50°C，取溴代四乙酰葡萄糖82. 2g溶于IOOml氯仿中，滴加至反应液中，控制滴加速度在30分钟之内滴加完毕，保温反应3个小时，TLC检测反应终点，停止加热降温至15°C左右，分层，水层再用IOOml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液， 用150mll0%的氢氧化钠的溶液洗涤，再用IOOml饱和食盐水洗涤一次，洗涤后用8g无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去氯仿，加入150ml95%乙醇，冰浴条件下搅拌两个小时后抽滤，即得缩合物40g，对溴代四乙酰葡萄糖计收率为44. 2% ；
取缩合物20g加入高压反应釜中，再向其中加入140ml无水乙醇和4gW-2型雷尼镍， 在40°C下通入氢气，使压力达到0. 5MPa，反应他，趁热过滤除去雷尼镍，向滤液中直接加入 0. 3g乙醇钠，室温(18-250C )下磁力搅拌三个小时，再次过滤，旋蒸除去无水乙醇，得到天麻素粗品，用120ml乙酸乙酯和甲醇(乙酸乙酯甲醇=1 1)的混合溶剂重结晶一次，得到精品天麻素12. 3g，对缩合物计收率为94. 2%，总收率33. 3%，经红外、质谱、核磁共振等分析，结构与目标化合物一致。红外吸收图谱(KBr压片法)在3200 3500CHT1处有强的羟基吸收峰，在1021、 1047和1077CHT1处有吡喃糖苷的特征吸收峰，在1612,1590,1513,830cm"1处有明显的 1，4-二取代芳环吸收峰。质谱(MS)测得天麻素的分子离子峰为观6 (M+),基峰m/elM是失去葡萄糖基后苷元部分的碎片，m/el23, 122，121，107，106，95，93，78，77，65等碎片离子峰均为对羟基苯甲醇的特征峰，而m/el63，145，127，109，为葡萄糖部分的碎片离子峰。
权利要求
1.一种天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现(1)控制温度在30 35°C，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化， 生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入气体溴化氢，温度控制在25 30°C， 对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比为无水葡萄糖乙酸酐高氯酸溴化氢=1 7. 5 0. 04 0. 76 ；(2)在体积比为1:1的氯仿和水组成的两相体系中，加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度40 60°C，然后滴加溶于氯仿的溴代四乙酰葡萄糖溶液，薄层色谱TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖对羟基苯甲醛碳酸盐四丁基溴化铵=1 0. 9 1. 2 1 1. 2 0. 3 ；(3)在吸氢溶剂中加入缩合物4-甲酰苯-2',3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，然后加入雷尼镍或钯炭，通氢加压至0. 5MPa，进行氢化，温度控制在30 40°C反应他， TLC检测控制终点，投料以重量比为雷尼镍或钯炭缩合物=0. 15 0.3:1，体积重量比为吸氢溶剂缩合物=5 10 1 ；(4)氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18 25V反应3 4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为1 3:100，氨与4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比2 5:100 ；(5)用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤(4)中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到纯的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为4 7:1 ；所述的碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的一种；所述的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的一种；所述的醇和酯的混合溶剂是甲醇和乙酸乙酯、甲醇和乙酸丁酯、乙醇和乙酸乙酯、乙醇和乙酸丁酯的一种；所述的醇和酮混合溶剂是甲醇和丙酮、甲醇和丁酮、乙醇和丙酮、乙醇和丁酮的一种；所述的雷尼镍为W-I W-3型号的雷尼镍的一种，钯炭为含量在0. 5% 10%的钯炭的一种；所述的醇钠是甲醇钠或乙醇钠；所述的氨是氨气或液氨；所述的吸氢溶剂为无水乙醇。
2.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现(1)控制温度在35°C，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入气体溴化氢，控制温度在30°C，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖乙酸酐高氯酸 溴化氢=1 7. 5 0. 04 0. 76 ；(2)在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在60°C，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:0.9，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2'，3'，4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖对羟基苯甲醛碳酸盐四丁基溴化铵=1 0. 9 1 0. 3 ；(3)加4-甲酰苯-2',3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤(2)中缩合物重量的30%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0. 5MPa，进行氢化，温度为40°C 反应他，投料以体积重量比为吸氢溶剂缩合物=5 1 ；(4)氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18°C反应4小时， TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为1:100，氨与4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比2:100 ；(5)用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤(4)中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为4:1。
3.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现(1)控制温度在32°C，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入气体溴化氢，控制温度在^°C，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖乙酸酐高氯酸 溴化氢=1 7. 5 0. 04 0. 76 ；(2)在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在55°C，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:1，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2' ,3'， 4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖对羟基苯甲醛碳酸盐四丁基溴化铵=1:1: 1.1 0.3；(3)加4-甲酰苯-2',3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤(2)中缩合物重量的25%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0. 5MPa，进行氢化，温度为37°C 反应他，投料以体积重量比为吸氢溶剂缩合物=6 1 ；(4)氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18 25V反应3 4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为2:100，氨与4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β -D-吡喃葡萄糖的质量比3 100 ；(5)用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤(4)中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为5:1。
4.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现(1)控制温度在31°C，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入气体溴化氢，控制温度在27°C，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖乙酸酐高氯酸 溴化氢=1 7. 5 0. 04 0. 76 ；(2)在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在50°C，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:1. 1，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2'， 3'，4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖对羟基苯甲醛碳酸盐四丁基溴化铵=1 1. 1 1. 15 0. 3 ；(3)加4-甲酰苯-2',3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤(2)中缩合物重量的20%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0. 5MPa，进行氢化，温度为34°C 反应他，投料以体积重量比为吸氢溶剂缩合物=8 1 ；(4)氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18 25V反应3 4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为2.5:100，氨与4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比4:100 ；(5)用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤(4)中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为6:1。
5.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现(1)控制温度在30V，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入气体溴化氢，控制温度在25°C，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖乙酸酐高氯酸 溴化氢=1 7. 5 0. 04 0. 76 ；(2)在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在40°C，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1: 1.2，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2'， 3'，4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖对羟基苯甲醛碳酸盐四丁基溴化铵=1 1. 2 1. 2 0. 3 ；(3)加4-甲酰苯-2',3' ,4' ,6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤(2)中缩合物重量的15%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0. 5MPa，进行氢化，温度为30°C 反应他，投料以体积重量比为吸氢溶剂缩合物=10 1 ；(4)氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18 25V反应3 4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为3:100，氨与4-甲酰苯-2' ,3' ,4' ,6'-四乙酰-β -D-吡喃葡萄糖的质量比5 100 ；(5)用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤(4)中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为7:1。
6.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现(1)向反应瓶中加入425ml乙酸酐、2.5g高氯酸，然后分批加入无水葡萄糖108g，30分钟内加完，温度控制在35°C，TLC检测反应终点后，直接向其中缓慢通入溴化氢0. 013立方米，温度控制在30°C，TLC检测反应，反应完成后，直接把反应液倒入冰水中，冰浴中搅拌15 分钟后抽滤，用冷水洗涤直至呈中性，得到溴代四乙酰葡萄197g，对葡萄糖计收率为80% ；(2)向反应容器中加入30.4g碳酸钾、26. 8g对羟基苯甲醛和19. 3g四丁基溴化铵，然后加入300ml水和200ml氯仿，升温至50°C，取溴代四乙酰葡萄糖82. 2g溶于IOOml氯仿中， 滴加至反应液中，控制滴加速度在30分钟之内滴加完毕，保温反应3个小时，TLC检测反应终点，停止加热降温至15°C左右，分层，水层再用IOOml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液，用150mll0%的氢氧化钠的溶液洗涤，再用IOOml饱和食盐水洗涤一次，洗涤后用8g无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去氯仿，加入150ml95%乙醇，冰浴条件下搅拌两个小时后抽滤， 即得缩合物40g，对溴代四乙酰葡萄糖计收率为44. 2% ；(3)取缩合物20g加入高压反应釜中，再向其中加入140ml无水乙醇和4gW_2型雷尼镍，在40°C下通入氢气，使压力达到0. 5MPa,反应6h，趁热过滤除去雷尼镍，向滤液中直接加入0. 3g乙醇钠，室温18-25°C下磁力搅拌三个小时，再次过滤，旋蒸除去无水乙醇，得到天麻素粗品，用120ml乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂重结晶一次，乙酸乙酯甲醇=1 1，得到天麻素12. 3g，对缩合物计收率为94. 2%，总收率33. 3%。
7.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现(1)向反应瓶中加入425ml乙酸酐、2.5g高氯酸，然后分批加入无水葡萄糖108g，30分钟内加完，温度控制在30°C，TLC检测反应终点后，直接向其中缓慢通入溴化氢0. 013立方米，温度控制在25°C，TLC检测反应，反应完成后，直接把反应液倒入冰水中，冰浴中搅拌15 分钟后抽滤，用冷水洗涤直至呈中性，得到溴代四乙酰葡萄197g，对葡萄糖计收率为80% ；(2)向反应容器中加入25.4g碳酸钠、58. 5g对羟基苯甲醛和19. 3g四丁基溴化铵，然后加入300ml水和200ml氯仿，升温至45°C，取82. 2g溶于IOOml氯仿中，滴加至反应液中， 控制滴加速度在30分钟之内滴加完毕，保温反应3个小时，TLC检测反应终点后，停止加热降温至15°C左右，分层，水层再用IOOml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液，用130mll0% 的氢氧化钠的溶液洗涤，再用200ml饱和食盐水洗涤一次，洗涤后用8g无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去氯仿，加入300ml95%乙醇，冰浴条件下搅拌两个小时后抽滤，即得缩合物41g， 对溴代四乙酰葡萄糖计收率为45. 3% ；(3)取缩合物20g加入高压反应釜中，再向其中加入160ml甲醇和5gW_l型雷尼镍， 在35°C下通入氢气，使压力达到0. 5MPa,反应6h，趁热过滤去雷尼镍，向滤液中直接加入 0. 4g甲醇钠，室温18-25°C磁力搅拌四个小时，再次过滤，旋蒸去甲醇，得到天麻素粗品，用 IOOml无水乙醇和丙酮的混合溶剂重结晶一次，乙醇丙酮=3 1，得到天麻素12. 2g，对缩合物计收率为93. 5%，总收率33. 9%。
8.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现(1)向反应瓶中加入425ml乙酸酐、2.5g高氯酸，然后分批加入无水葡萄糖108g，30 分钟内加完，温度控制在35°C，TLC检测反应终点后，直接向其中缓慢通入溴化氢0. 013立方米，温度控制在30°C，TLC检测反应，反应完成后，直接把反应液倒入冰水中，冰浴中搅拌 10 15分钟后抽滤，用冷水洗涤直至呈中性，得到溴代四乙酰葡萄197g，对葡萄糖计收率为 80% ；(2)向反应容器中加入20.Ig碳酸氢钠、30. 6g对羟基苯甲醛和19. 3g四丁基溴化铵，然后加入300ml水和200ml氯仿，升温至45°C，取82. 2g溶于IOOml氯仿中，滴加至反应液中， 控制滴加速度在30分钟之内滴加完毕，保温反应3个小时，TLC检测反应终点后，停止加热降温至15°C左右，分层，水层再用IOOml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液，用130mll0% 的氢氧化钠的溶液洗涤，再用200ml饱和食盐水洗涤一次，洗涤后用8g无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去氯仿，加入300ml95%乙醇，冰浴条件下搅拌两个小时后抽滤，即得缩合物41g， 对溴代四乙酰葡萄糖计收率为45. 3% ；(3)取缩合物20g加入高压反应釜中，再向其中加入200ml丙酮和4gl0%的钯碳，在 30°C下通入氢气，使压力达到0. 5MPa，反应他，趁热过滤去雷尼镍，向滤液中通入加入0. 4g 液氨，磁力搅拌反应四个小时，再次过滤，旋蒸除去丙酮，用IOOml无水乙醇重结晶，抽滤后烘干得到天麻素12. 6g，对缩合物计收率为96. 5%，总收率34. 9%。
全文摘要
本发明涉及天麻素合成方法，可有效解决天麻素的制备，以满足医药上对天麻素的需要问题，方法是，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，通入溴化氢，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，在氯仿和水中四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，再滴加溴代四乙酰葡萄糖溶液，得4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，以乙醇重结晶，加入雷尼镍或钯炭，通氢加压氢化，过滤，滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基至反应完全，减压浓缩，得粗天麻素，用醇、或醇和酯、或醇和酮溶剂对粗天麻素进行重结晶，即得，本发明原料丰富、廉价，工艺简单，溶剂可回收再利用，污染小，质量高。
文档编号C07H15/203GK102516329SQ20111038040
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月25日 优先权日2011年11月25日
发明者于河先, 刁文瑞, 宋振峰, 张峰, 江正祥, 王千里, 王喜英, 邵冠儒, 陈洪 申请人:上海现代哈森(商丘)药业有限公司