专利名称：一类2,7-萘啶-1(2h)-酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一类2，7-萘啶-1 (2H)-酮的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的一类2，7-萘啶衍生物的关键中间体。背景资料信号传导作为细胞的一种集成调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶(PKs)在这一过程中有着重要作用。PKs可分为酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)，PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可使蛋白质上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，它们在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用。随着分子生物学的研究深入，在分子水平上针对细胞信号转导，调节生长因子的功能和调控致癌基因是抑制细胞增殖和治疗肿瘤的有效途径。该途径可以减弱非正常信号通道的效应，阻止肿瘤的生长，同时也可促使肿瘤细胞死亡。迄今发现有一半原癌基因在蛋白编码上都具有酪氨酸结构，它们通过磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导，同时在肿瘤发生过程中，变异或过度表达的酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为癌细胞，同时促进肿瘤细胞的生长和有丝分裂。由于酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程中具有重要的作用，并与肿瘤的产生和发展有着直接或间接联系，因此将酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。萘啶衍生物具 有广泛的生物活性，在医药领域具有重要的应用。近年来，许多萘啶类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病,如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。其中，2，7-萘啶类化合物(W00192256、W00242264)、1，5_ 萘啶类化合物(W02006106046)、1，6-萘啶类化合物(W02007060028、W02010037249、W02010088177)、2，6-萘啶类化合物(W02008122614)、杂环稠合萘啶类化合物(TO2009148887、TO2009148916) ,2,7-萘啶酮类化合物(W02008109613、TO2009097287)、1，8-萘啶酮类化合物(W02010002779)等均用于酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂。但一类稠杂环萘啶衍生物用于治疗酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂还未见报道。本发明提供了一类2，7_萘啶-1 (2H)-酮的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的一类2，7-萘啶衍生物的关键中间体。
发明内容
本发明的目的是提供制备式(I)化合物的合成方法。本发明详细说明如下:本发明涉及式⑴化合物，
权利要求
1.制备式(1)化合物的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤:
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中: R1选自氢、卤素、Cr4烷基或-C (=0) R4 ； R2选自氢、卤素、Cr4烷基、一个或多个卤素取代的甲基或乙基、CH2 NR5R6或-C(=0)R4 ；R3选自氢、卤素、Cr4烷基、Cr4烷氧基、一个或多个卤素取代的CV4烷基、-C(=0)R4或-C (=0) NR5R6 ；η为O或I ; R4选自CV4烷基、一个或多个卤素取代的CV4烷基、芳基或CV4烷氧基； R5> R6独立地选自氢、Cr4烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基为5 7元环，含有O或I个氧原子。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中:R1选自氢、卤素； R2选自氢、Cr4烷基、I 3个卤素取代的甲基、-CH2 NR5R6 ； R3选自氢、卤素； η为O或I ; R5、R6独立地选自Cr4烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基为5 7元环，含有I个氧原子。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中: R1选自氢或溴； R2 选自氢、甲基、三氟甲基、-CH2 N(CH3)2、-CH2 N(CH2CH3)2 或
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中:R1=H, R2=H, R3=F, η=1 ;或者R1=H, R2=H, R3=H, n=l ;或者R1=H, R2=H, R3=F, n=0 ;或者R1=H, R2=甲基、R3=F、n=0 ;或者R1=IR2=三氟甲基、R3=F、n=0 ;或者 R1=H, R2= ,
6.根据权利要求5所述的合成方法，其中: 步骤(I)中反应溶剂为1，4-二氧六环或乙二醇二甲醚，反应体系中含有碘化亚铜、#，Y-二甲基乙二胺、磷酸钾，反应温度为9(T120 °G，反应时间为广20小时； 步骤(2)中反应溶剂为甲苯或DMF，反应温度为9(Tl20 °C，反应时间为f 4小时； 步骤⑶中所述酸选自浓硫酸、醋酸、盐酸，反应温度为9(T120 °C，反应时间为广3小时； 步骤(4)中反应温度为90 120 °C，反应时间为2 6小时。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其中: 步骤(I)中反应溶剂为1，4-二氧六环，反应温度为11(T120 °G，反应时间为:TlO小时； 步骤⑵中反应溶剂为DMF ； 步骤(3)中所述酸为浓硫酸； 步骤(4)中反应温度为11(T120 °C，反应时间为2 4小时。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其中步骤(4)中氯化试剂为三氯氧磷。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其中步骤(4)反应体系含有DMF，DMF与氯化试剂体积比为1:10 1:30。
全文摘要
本发明公开了一类结构如式(I)所示的2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的一类2,7-萘啶衍生物的关键中间体。
文档编号C07D471/04GK103159757SQ20111040767
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日
发明者黄伟, 赵兴俄, 明志会 申请人:江苏先声药物研究有限公司