专利名称：巴洛沙星的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及巴洛沙星的制备方法。
背景技术：
巴洛沙星(Balof loxacin)化学名环丙基-6-氟_1，4_ ニ氢_8_甲氧基-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸ニ水合物，是ー种新的喹诺酮类抗菌剂，具有抗菌谱广，抗菌活性強，安全性高等临床应用特点。是由日本中外制药珠式会社与韩国Choonware公司共同开发，于2002年首次在韩国上市。巴洛沙星体外抗菌活性优于环丙沙星和氧氟沙星2づ4倍。对革兰氏阳性菌，如肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌；革兰氏阴性菌，如空肠弯曲菌、卡他莫那菌、流感嗜血杆菌、嗜麦芽假单胞菌等均有良好抗菌活性。同时对厌氧菌，如脆弱类拟杆菌的抗菌活性优于甲硝唑。另外，对支原体和衣原体的感染也显示良好的抗菌活性。3-甲氨基哌啶是目前合成巴洛沙星的ー种十分关键的医药中间体，其制备方法有以下两种刘明亮等人(中国医药エ业杂志，2004，35 (7) :385-388)以γ 丁内酯为起始原料八步反应得到3-甲氨基哌啶总收率11. 5%，其中用到了贵金属催化剂成本很高，该エ艺エ 程较长并收率低。
权利要求
1. ー种巴洛沙星(VIII)的制备方法，包括
2.权利要求1的制备方法，其中HC(OR)n为原甲酸三乙酷、多聚甲醛或甲酸。
3.权利要求1的制备方法，其中由化合物(I)制备化合物(II)、化合物(II)制备化合物(III)吋，反应温度均为60 90°C，反应溶剂均为甲醇。
4.权利要求1的制备方法，其中由化合物(III)制备化合物(IV)吋，反应溶剂为四氢呋喃、乙腈或ニ氯甲烷；化合物(III)与SiCl的摩尔比为1 1 1 2;化合物(III)与 KBH4的摩尔比为1 1 1 1. 5。
5.权利要求1的制备方法，其中由化合物(IV)制备化合物(V)吋，反应温度为120 1500C ；化合物(IV)与原甲酸酯的摩尔比为1 4 1 6。
6.权利要求1的制备方法，其中由化合物(V)制备化合物(VI)吋，反应温度为-10°C IO0C ；反应溶剂为甲醇、乙醇或乙腈。
7.权利要求1的制备方法，其中由化合物(VI)和(VII)制备化合物(VIII)吋，反应温度为-20 0°C ；反应溶剂为乙腈、N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亚砜或ニ氯甲烷；化合物 (VII)与3-甲氨基哌啶盐酸盐的摩尔比为1 1 1 1. 18。
8.权利要求1的制备方法，还包括将含有化合物(VIII)的反应液调pHl 2，过滤，得粗品，将粗品用乙醇重結晶，即得巴洛沙星精品。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体涉及巴洛沙星的制备方法。其特征是包括以鸟氨酸盐酸盐为起始原料与甲醇反应，在甲醇钠存在下环合，再在氯化锌、硼氢化钾存在下还原、与原甲酸酯反应、被硼氢化钠还原后与中间体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3喹啉羧酸双乙酰氧硼酯在脱酸剂三乙胺的存在下反应即得产品巴洛沙星。本发明反应时间短，产品后处理简单，更适合工业化大生产。
文档编号C07D401/04GK102558145SQ20111041852
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日
发明者唐琰, 姚黎, 张印广, 强解民, 徐建国, 朱雄 申请人:中国药科大学, 无锡福祈制药有限公司