专利名称：一种比阿培南结晶体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及化工制药技术领域，特别涉及一种比阿培南结晶体及其制备方法。
背景技术：
同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象，称为多晶型现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在，多晶型药物的结晶多属于分子晶格，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。同一药物由于晶型的类型和纯度的差异，使得药物的物理性质(溶解度、熔点、溶出速率等)及稳定性(晶型及化学稳定性)可能存在显著差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。对于存在多晶型的原料药，制备工艺的重点是目的晶型的制备(类型和纯度)及晶型的重现性。因此，需在工艺中考察不同结晶条件(如不同极性、配比的重结晶溶剂，结晶速率、温度、时间，不同的处理、干燥条件，如加料顺序、搅拌速度等)下药品的晶型差异。在不同的条件下，晶型易发生转型，比如由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼羹地平、法奠替丁、西咪替丁等药物，改变环境温度导致转型的如甲氧氯普胺、巯基曝呤、氯霉素、尼羹地平等。由此可见，工艺条件的选择对制备纯的、稳定的晶型是非常重要的，也存在十分大的难度，具体过程中需要考虑工艺的难易、成本的高低以及工艺的稳定性和可行性。在检验是否纯的晶型方面，可采用相对较方便、准确的粉末X-射线衍射(XRPD)。粉末X-射线衍射法是目前最普遍采用的进行晶型鉴别和测定晶型纯度的方法。每一种晶型的粉末X-射线衍射图谱几乎同人的指纹一样，其衍射法的分布位置和强度高低有着自己的特征。当样品包含几种晶型的混合物时，它的粉末X-射线衍射图式由组成它的各种晶体衍射线加和得到的图谱。各组分衍射强度一般随其含量的增加而加强，因此，通过粉末X-射线衍射结果，可获 得晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息，对晶型的鉴别具有决定意义。在图谱 特征明显的情况下，使用粉末X-射线衍射法足以证明晶型的纯度和类型。比阿培南，英文名称:biapenem，化学名称:㈠_6_[ (4R，5S，6S) _2_巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚_2_烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[l，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐，其结构式如下所示:
权利要求
1.一种(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7_二氢-5H-吡唑[l，2_a]]并[1,2,4]三唑嗡内盐的晶型，其特征在于:其粉末X-射线衍射谱图以2 Θ角度表示在16.228±0.2，15.602±0.2，18.017±0.2,20.178±0.2,20.669±0.2,22.108±0.2,24.354±0.2,27.155±0.2，28.320±0.2,29.766±0.2 处有主峰。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于:2Θ角度表示在16.228±0.2峰的峰强度范围为5% 100%。
3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于:使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3348.8,3124.5,3015.1,2977.7,1750.7,1603.0,1562.01503.6,1447.3,1384.6,1365.0、1335.8,1284.81259.2,1230.71184.2,1157.2,1106.9,1082.61011.9,966.22,940.40、920.67,895.87,844.82,813.08,762.11,691.81674.24656.32632.88,599.38,571.40、547.67,464.58,431.89cm_1 处有吸收峰。
4.如权利要求1、2或3所述的晶型的制备方法，其特征在于该方法为: A.将(_)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[l，2_a]]并[1,2,4]三唑嗡内盐的粗品加入第一类溶剂； B.加入第二类溶剂； C.控制温度在5°C 25°C下析晶2 4小时； D.固液分离， 得到(_)-6-[(41 ，55，65)-2-巯基-6-
-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐的结晶体； 第一类溶剂是指水或乙醇中的一种或几种；第二类溶剂是指乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲酸乙酯中的一种或几种。
5.如权利要求4所述(-)-6-[ (4R，5S，6S) -2-巯基-6- [ (R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐晶型的制备方法，其特征在于: A.将(_)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-l-羟乙基]-4-甲基_7_ 氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[l，2_a]]并[1,2,4]三唑嗡内盐的粗品加入第一类溶剂； B.加入第二类溶剂； C.控制温度在8°C 12°C下析晶2 4小时； D.固液分离，得到(_)-6-[(41 ，55，65)-2-巯基-6-
-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
6.如权利要求5所述晶型的制备方法，其特征在于: A.将I 重量份(_)-6-[(41 ，55，65)-2-巯基-6-
-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐的粗品加入25-100体积份第一类溶剂； B.加入100-375体积份第二类溶剂；C.控制温度在10℃下析晶3小时； D.固液分离，得到(_)-6-[(41 ，55，65)-2-巯基-6-
-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
7.如权利要求6所述晶型的制备方法，其特征在于: A.将I 重量份(_)-6-[(41 ，55，65)-2-巯基-6-
-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐的粗品加入50体积份水； B.加入300体积份乙酸乙酯； C.控制温度在I(TC下析晶3小时； D.固液分离，得到(_)-6-[(41 ，55，65)-2-巯基-6-
-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
8.如权利要求5所述晶型的制备方法，其特征在于: A.将I 重量份(_)-6-[(41 ，55，65)-2-巯基-6-
-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐的粗品加入30体积份水； B.加入200体积份乙醇和150体积份乙酸乙酯的混合溶液； C.控制温度在8°C下析晶2小时； D.固液分离，得到(_)-6-[(41 ，55，65)-2-巯基-6-
-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
9.如权利要求5所述晶型的制备方法，其特征在于: A.将I 重量份(_)-6-[(41 ，55，65)-2-巯基-6-
-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐的粗品加入50体积份水和40体积份乙醇的混合溶液； B.加入60体积份丙酮和60体积份乙酸乙酯的混合溶液； C.控制温度在12°C下析晶4小时； D.固液分离，得到(_)-6-[(41 ，55，65)-2-巯基-6-
-4-甲基-7-氧代_1_氣杂双环[3.2.0]庚_2_稀-3-基]-硫-[6, 7_ 二氧-5H-卩比唑[I, 2_a]]并[1,2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
全文摘要
本发明公开一种比阿培南结晶体及其制备方法。本发明提供的比阿培南的结晶体，其粉末X-射线衍射谱图以2θ角度表示在16.228±0.2处有峰。本发明提供的比阿培南结晶体是由析晶法制备所得，所用试剂均为3类试剂，操作简单，成本低，结晶体颗粒均匀，利于固液分离、干燥，适合工业化生产。采用本发明方法制备所得的比阿培南结晶体纯度高，光、热和潮气等环境稳定性好。
文档编号C07D519/06GK103159789SQ20111042483
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日
发明者曹晓红, 彭捷, 陈媛媛, 卢福, 冯冠榕, 姚志昂, 邓璐霞 申请人:四川科伦药物研究有限公司