专利名称：1-氟萘的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体制备方法的技术领域，更涉及一种抗抑郁症药物度洛西汀的关键中间体1-氟萘的制备方法领域。
背景技术：
在工业发达国家里，抑郁症是一种最普通的精神疾病，其中终身抑郁症的发病率在6% -8%之间，美国就有1500万成年人患有抑郁症。随着人口社会的逐步老龄化，抑郁症在60岁以上人群中的发病率将高达20% -50%。据预测到2010年，这些国家的抑郁症发病率会提高到8% -10%左右。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。1-氟萘是度洛西汀的关键中间体，度洛西汀是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药，不仅可以治疗抑郁症，还可用于治疗紧张性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治疗。度洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁治疗的一大进步。芳环上的氟化方法主要有一是直接用常用氟化试剂来进行氟化或在催化条件下氟化，二是利用一些特殊的氟化试剂来进行氟化，如专利CN14M195A、US4394527。这两类反应条件苛刻、不易控制、成本高、安全性差，工业化生产很难实现。三是用氟取代其他卤素来氟化，这类反应工业上有采用，但是其应用范围是有限的，影响因素也特别多，很难控制， 成本也偏高。还有一种重氮化反应取代氨基的方法，如专利CN1887833。有关这方面的研究也很多，但也有其局限性，尤其在第3步重氮盐裂解部分，与传统方法一样采用烘干后再进行裂解，该重氮盐在50°C左右就开始裂解，因此采用传统方法进行干燥是不可取的，易造成收率大幅度降低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单，条件温和，环境友好，原子经济性高，适于工业生产的1-氟萘的制备方法，尤其是改变传统干燥方法，利用溶剂置换脱水，其原理是利用水与醇较好的互溶性脱水，再利用甲苯等溶剂与醇较好的互溶性脱醇，减少副反应的产生，提高收率，降低成本。为此，本发明采用以下技术方案1-氟萘的制备方法，通过以下反应实现
权利要求
1.一种1-氟萘的制备方法，是通过以下反应实现的
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的重氮化试剂为亚硝酸、亚硝酸盐或亚硝酸酯与酸的混合物，优选亚硝酸盐与酸的混合物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中1-萘胺与亚硝酸盐、酸的摩尔比为 1 (1.0-1.5) (2.0-5.0)；优选 1 (11-1.3) (3.0-4.0)；反应温度控制在-20-10°C范围内，优选控制在-15-0°C范围内。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述的亚硝酸盐为NaNO2；所述的酸为盐酸。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于步骤(2)反应中1-萘胺与氟硼酸、氟磷酸或两者的盐的摩尔比为1 (1.0-2.0)，优选1 (1.4-1.7)；反应温度控制为-20 10°C范围内，优选控制在-5 0°C范围内。
6.如权利要求1或5所述方法，其特征在于步骤O)中所述的氟硼酸为HBF4,所述的氟磷酸为HPF6。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐裂解温度控制在50-200°C范围内，优选控制在80-140°C范围内。
全文摘要
本发明提供了1-氟萘的制备方法。具体步骤为(1)以1-萘胺为原料，在酸性条件下与重氮化试剂反应得到重氮盐；(2)将步骤(1)中的重氮盐与氟硼酸、氟磷酸或两者的盐反应得到重氮氟硼酸盐粗品或者重氮氟磷酸盐粗品；(3)重氮氟硼酸盐粗品或者重氮氟磷酸盐粗品先用醇置换脱水，再用选自甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯、环己烷、正己烷的其中一种或一种以上组合而成的溶剂置换醇，然后直接裂解得到1-氟萘。本发明解决了传统工艺中重氮盐在烘干脱水时易分解的技术难题，提高了产品收率和安全性，工艺简单易于实现工业化，并且产品纯度高，性质稳定，完全符合作为医药中间体的使用要求。
文档编号C07C17/093GK102557865SQ20111044368
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月27日 优先权日2011年12月27日
发明者何人宝, 林娇华, 邵鸿鸣, 金逸中, 陈志明 申请人:浙江永太科技股份有限公司