专利名称：一种制备奥拉西坦化合物的方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备奥拉西坦化合物的方法。
背景技术：
奥拉西坦(Oxiracetam)于1974年首次合成，并于1984年上市，用于改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。已有文献报道奥拉西坦的(S)和(R)单一手性构型对大脑功能改进活性有差异及单一异构体的制备方法。至今已有大量文献报道了奥拉西坦及其对映异构体的多种合成路线，所采用的起始原料和反应步骤差异较大，但归结起来仍旧存在以下问题环合反应步骤收率低；或者某些中间体须经柱色谱纯化，操作繁琐， 总收率低；或者起始原料不易得，增加了保护和脱保护步骤，收率降低；涉及氨解反应的路线最终产品中会混入杂质，影响纯度；反应路线中间体或产物不易提纯，总收率较低，多为 25%左右。
发明内容
发明目的针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备奥拉西坦化合物的方法，以实现具有易纯化、低成本、不易导致产品分解、产品总收率高以及纯度好等优点。技术方案为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下 一种制备奥拉西坦化合物的方法，包括以下步骤
(1)粗品制备在反应瓶中将无水乙醇搅拌加热到4(T70°C，加入甘氨酰胺盐酸盐与无水碳酸钠或碳酸氢钠，升温回流2h后降至4(T45°C，向体系内滴加入D，L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加2 5h，升温至60°C搅拌反应2飞h，升温回流l(T36h，稍冷后抽滤，滤液5(T60°C 浓缩至剩余约1. (Γ2. OL油状液体后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥得到浅黄色粗品；其中，碳酸钠或碳酸氢钠与甘氨胆酸盐酸盐的摩尔比为1:1. 1 1. 5 ；甘氨胆酸盐酸盐与D，L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的摩尔比为1 1. 3 1. 5。(2)提纯精制用烷基醇的水溶液溶解全部粗品，加入活性炭回流脱色，趁热压滤搅拌析晶l(T30h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，4(T6(TC真空干燥后得到白色粉末奥拉西坦化合物；活性炭加入的质量优选为粗品质量的0. 3^0. 8倍；
步骤(1)中，将无水乙醇搅拌加热到5(T60°C。步骤(1)中，D，L-4_氯-3-羟基丁酸乙酯滴加时间为3 4h。步骤(1)中，升温至60°C搅拌反应；T5h。步骤(1)中，升温回流反应2(T30h。步骤(2)中，所述的烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，烷基醇和水的体积比为 1 6 15。步骤(2)中，加热回流脱色广3h。步骤(2)中，搅拌析晶时间为15 25h。步骤(2)中，真空干燥温度为50°C。
有益效果本发明的优点在于(1)操作过程中增加了反应过渡态的时间，使反应过程更充分，总收率较高；反应过程条件温和避免了产品分解和副产物产生；纯化采用升温回流过程，溶剂用量小，纯化时间短，避免产品分解和其他杂质混入，纯度较高。整个制备工艺操作简单，成本低，易于工业化生产，具有很好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效应。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。实施例1
反应原料为甘氨酰胺盐酸盐和D，L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，摩尔比为1:1. 3。粗品制备将8L无水乙醇加入到20L反应瓶中，加入5mol甘氨酰胺盐酸盐，583g 无水碳酸钠，升温回流2h后，降至40°C，向体系内滴加入6. 5mol D, L_4_氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加时间为3h左右，升温至60°C搅拌反应4h左右，升温回流24h左右(TLC检测DCM Me0H=3 1，Rf=O. 4)，停止加热，稍冷后趁热抽滤，滤液50°C浓缩，有大量固体析出，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥得到浅黄色粗品。提纯精制将上述操作得到的粗品用体积比为8 1的乙醇和水的混合溶剂3L加热全部溶解，加入活性炭87g，回流脱色lh，趁热压滤，滤液缓慢降温到室温，搅拌析晶17h， 抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥后得到白色粉末，重复以上操作1次后最终得到300g 奥拉西坦化合物，纯度为99. 5%，总收率为38%。实施例2
反应原料为甘氨酰胺盐酸盐和D，L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，摩尔比为1:1. 5。粗品制备将8. 5L无水乙醇加入到20L反应瓶中，加入5mol甘氨酰胺盐酸盐， 462g无水碳酸氢钠，升温回流2h后，降至45°C，向体系内滴加入7. 5mol D, L_4_氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加时间为3h左右，升温至65°C搅拌反应5h左右，升温回流3 Oh左右(TLC检测DCM :Me0H=3 1，Rf=O. 4)，停止加热，稍冷后趁热抽滤，滤液60°C浓缩，有大量固体析出， 室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥得到浅黄色粗品。提纯精制将上述操作得到的粗品用体积比为8 1的乙醇和水混合溶剂4L加热全部溶解，加入活性炭232g，回流脱色2h，趁热压滤，滤液缓慢降温到室温，搅拌析晶17h， 抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥后得到白色粉末，重复以上操作1次后最终得到316g 奥拉西坦化合物，纯度为99. 6%，收率为40%。实施例3
反应原料为甘氨酰胺盐酸盐和D，L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，摩尔比为1:1. 5。粗品制备将8. 5L无水乙醇加入到20L反应瓶中，加入5mol甘氨酰胺盐酸盐， 795g无水碳酸钠，升温回流3h后，降至45°C，向体系内滴加入7. 5mol D, L_4_氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加时间为4h左右，升温至60°C搅拌反应5h左右，升温回流3 Oh左右(TLC检测 DCM :Me0H=3:l,Rf = 0. 4)，停止加热，稍冷后趁热抽滤，滤液50°C浓缩，有大量固体析出，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥得到浅黄色粗品。提纯精制将上述操作得到的粗品用体积比为6 1的乙醇和水混合溶剂4L加热全部溶解，加入活性炭232g，回流脱色2h，趁热压滤，滤液缓慢降温到室温，搅拌析晶20h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥后得到白色粉末，重复以上操作1次后最终得到310g 奥拉西坦化合物，纯度为99. 6%，收率为39. 2%。实施例4
反应原料为甘氨酰胺盐酸盐和D，L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，摩尔比为1:1. 5。粗品制备将8. 5L无水乙醇加入到20L反应瓶中，加入5mol甘氨酰胺盐酸盐， 630g无水碳酸氢钠，升温回流2h后，降至40°C，向体系内滴加入7. 5mol D, L_4_氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加时间为3h左右，升温至50°C搅拌反应4h左右，升温回流24h左右(TLC检测 DCM :Me0H=3 1，Rf = 0. 4)，停止加热，稍冷后趁热抽滤，滤液50°C浓缩，有大量固体析出，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥得到浅黄色粗品。提纯精制将上述操作得到的粗品用体积比为6 1的乙醇和水混合溶剂4L加热全部溶解，加入活性炭87g，回流脱色lh，趁热压滤，滤液缓慢降温到室温，搅拌析晶20h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥后得到白色粉末，重复以上操作2次后最终得到290g奥拉西坦化合物，纯度为99. 5%，收率为36. 7%。实施例5
反应原料为甘氨酰胺盐酸盐和(S) 4-氯-3-羟基丁酸乙酯，摩尔比为1 1. 3。粗品制备将8L无水乙醇加入到20L反应瓶中，加入5mol甘氨酰胺盐酸盐，795 g 无水碳酸钠，升温回流3h后，降至45 °C，向体系内滴加入6. 5mol (S)_4_氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加时间为4h左右，升温至60°C搅拌反应4h左右，升温回流30 h左右(TLC检测DCM Me0H=3:l,Rf = 0. 4)，停止加热，稍冷后趁热抽滤，滤液50°C浓缩，有大量固体析出，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥得到粗品。提纯精制将上述操作得到的粗品用体积比为8 1的乙醇和水混合溶剂3L加热全部溶解，加入活性炭87g，回流脱色2h，趁热压滤，滤液缓慢降温到室温，搅拌析晶20h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥后得到白色粉末，重复以上操作1次后最终得到327. 9g (S)奥拉西坦化合物，纯度为99. 6%，总收率为41. 5%。
权利要求
1.一种制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)粗品制备在反应瓶中将无水乙醇搅拌加热到4(T70°C，加入甘氨酰胺盐酸盐与无水碳酸钠或碳酸氢钠，升温回流2h后降至4(T45°C，向体系内滴加入D，L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，滴加2 5h，升温至60°C搅拌反应2飞h，升温回流l(T36h，稍冷后抽滤，滤液5(T60°C 浓缩至剩余约1. (Γ2. OL油状液体后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，50°C真空干燥得到浅黄色粗品；其中，碳酸钠或碳酸氢钠与甘氨胆酸盐酸盐的摩尔比为1:1. 1 1. 5 ；甘氨胆酸盐酸盐与D，L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的摩尔比为1 1. 3 1. 5 ；(2)提纯精制用烷基醇的水溶液溶解全部粗品，加入活性炭回流脱色，趁热压滤搅拌析晶l(T30h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，4(T6(TC真空干燥后得到白色粉末奥拉西坦化合物； 活性炭加入的质量优选为粗品质量的0. 3^0. 8倍。
2.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于步骤(1)中，将无水乙醇搅拌加热到5(T60°C。
3.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于步骤(1)中， D, L-4-氯-3-羟基丁酸乙酯滴加时间为3 4h。
4.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于步骤(1)中，升温至 60°C搅拌反应3 5h。
5.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于步骤(1)中，升温回流反应2(T30h。
6.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，烷基醇和水的体积比为1:6 15。
7.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于步骤(2)中，加热回流脱色广3h。
8.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于步骤(2)中，搅拌析晶时间为15 25h。
9.根据权利要求1所述制备奥拉西坦化合物的方法，其特征在于步骤(2)中，真空干燥温度为50°C。
全文摘要
本发明公开了一种制备奥拉西坦化合物的方法，包括粗品制备和提纯精制，纯化精制先用烷基醇的水溶液溶解全部粗品，加入活性炭回流脱色，趁热压滤搅拌析晶10~30h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗，40~60℃真空干燥后得到白色粉末奥拉西坦化合物。本发明的优点在于操作过程中增加了反应过渡态的时间，使反应过程更充分，总收率较高；反应过程条件温和避免了产品分解和副产物产生；纯化采用升温回流过程，溶剂用量小，纯化时间短，避免产品分解和其他杂质混入，纯度较高。整个制备工艺操作简单，成本低，易于工业化生产，具有很好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效应。
文档编号C07D207/273GK102452972SQ20111044701
公开日2012年5月16日 申请日期2011年12月28日 优先权日2011年12月28日
发明者姜东成, 张峰, 曹燕锋, 陆修涛, 马艳芳, 高建兴 申请人:南京优科生物医药有限公司