专利名称：一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物的新合成方法，具体的说，涉及一种药物化合物的新合成方法，属于药物有机合成领域。
背景技术：
盐酸帕洛诺司琼(PalonoSetron hydrochloride)是瑞士 HelSinn公司开发的选择性5-HT3受体拮抗剂，化学名为:(3 aS)-2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]_2，3，3 a ,4,5,6-六氢-1-氧代-1H-苯胼[de]异喹啉盐酸盐,结构式如下图所不。
权利要求
1.一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将消旋四氢萘甲酸溶于乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液中，加入氯化亚砜，常压及10-30°C下反应0.5-3小时，升温至50-60°C继续反应0.5-3小时，减压浓缩，力口入乙酸乙酯，得到四氢萘甲酰氯乙酸乙酯溶液； (2)将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐、乙酸乙酯、三乙胺加入反应器中，氮气保护，10-30°C搅拌0.5-2小时，冷却至15±2°C，将四氢萘甲酰氯乙酸乙酯溶液滴加到反应液中，加热到40-60°C搅拌0.5-2小时，降温至25±5°C，搅拌30-40小时，得奎宁环四氢萘甲酰胺反应液； (3)将2N盐酸和等量水加入奎定环四氢萘甲酰胺反应液中，调节溶液pH至2-4，分液，有机层用氯化钠水溶液萃取，水层用乙酸乙酯萃取3次，弃去水层，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液后，在_5±2°C放置1-4小时，再过滤，干燥，得到(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺粗品，用乙酸乙酯重结晶，得所需(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺； (4)将所得(S，S)_奎宁环四氢萘甲酰胺、四氢呋喃加入反应瓶中，冷却至10°C以下，缓慢加入硼氢化钠，再滴加三氟化硼乙醚，升温至25±2°C搅拌30-50分钟，升温回流1-3小时，冷却，萃取，过滤，减压浓缩，得(S，S)-四氢萘甲奎宁环胺； (5)用甲苯将(S，S)-四氢萘甲奎宁环胺转移到反应瓶中，氮气保护下，加热至回流，降温至10±1°C，滴加三光气-甲苯溶液，再升温至25±5°C下搅拌30-40小时，将反应液冷却至20°C以下，滴加三氟化硼乙醚，加热回流3-6小时，冷却至20°C以下，滴加2N盐酸和等量水，加热回流1-3小时，冷却至20±5°C，萃取，过滤，减压浓缩，得帕洛诺司琼； (6)搅拌下往帕洛诺司琼中加入无水乙醇、浓盐酸、盐酸-乙醇，待自然冷却到室温，力口入乙醚，有固体析出后在_5±2°C条件下放置10小时以上，过滤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。
(7)用95%乙醇重结晶盐酸帕洛诺司琼粗品，得所需盐酸帕洛诺司琼。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸帕洛诺司琼的新合成方法，属于药物有机合成领域。该合成方法以消旋四氢萘甲酸为原料，与二氯亚砜和(S)-3-氨基-奎宁环胺反应，通过反复洗涤，得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺，该酰胺与硼氢化钠及三氟化硼乙醚反应，所得产物加入盐酸水溶液，得到盐酸帕洛诺司琼。该方法在酰胺的合成过程中，以乙酸乙酯为溶剂，降低了副产物的生成。此外，该方法在后处理过程中通过相转移除去杂质，不仅提高了产品的光学纯度，而且，经反复洗涤，除去了反应中生成的其他杂质，得到高纯度的产品。
文档编号C07D453/02GK103183670SQ201110452449
公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日
发明者刘小龙, 刘荣昌, 黄巧萍 申请人:昆明积大制药股份有限公司