专利名称：盐酸乐卡地平的制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸乐卡地平的制备方法。
背景技术：
乐卡地平的化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)哌啶-3，5-二羧酸-2-[ (3，3_ 二苯基丙基)甲基氨基]1，1_ 二甲基乙基酯，是一种新型的1，4_ 二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，它的作用机制与其他同类药物相似，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+离子内流，扩张外周血管而降低血压。乐卡地平主要用于高血压的治疗，具有药效持久、血管选择性高、强亲脂性、不良反应少的特点。乐卡地平的化学结构式下
权利要求
1.一种盐酸乐卡地平的制备方法，其包括步骤(1)使2，N-二甲基-N- (3，3- 二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇与2，2，6-三甲基-4H-1，3- 二噁烷-4-酮反应，生成1，1，N-三甲基-N- (3，3- 二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯(化合物4)；(2)将步骤(1)获得的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯(化合物4)溶于异丙醇，再加入氨水，进行反应获得3-氨基-2- 丁烯酸-2-[ (3，3- 二苯基丙基)甲基氨基]-1，1- 二甲基乙基酯(化合物3)；(3)将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，进行反应得到2- (3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(化合物2)；和(4)将步骤(2)获得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[ (3，3- 二苯基丙基)甲基氨基]-1，1- 二甲基乙基酯(化合物3)溶于异丙醇中，再加入2- (3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(化合物2)和乙酸胺，进行反应获得1，4_ 二氢-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)哌啶-3，5- 二羧酸-2-[ (3，3_ 二苯基丙基)甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(化合物1)。
2.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，进一步包括步骤(5)对步骤(4)中析出的固体进行过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，将固体真空干燥，获得盐酸乐卡地平粗品。
3.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，进一步包括步骤(6)将盐酸乐卡地平粗品溶于有机溶剂中，加热搅拌至固体完全溶解，然后冷却析出固体，过滤，洗涤滤饼，真空干燥，获得盐酸乐卡地平精制品。
4.根据权利要求3所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤(6)为(6)将盐酸乐卡地平粗品加入无水乙醇或95%v/v乙醇中，搅拌下加热至60-80°C，完全溶解固体，保持lh，然后冷却至20-30°C，缓慢搅拌12-7 后，析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，得到黄色固体，真空干燥12-3 !，获得晶形II的盐酸乐卡地平精制品。
5.根据权利要求3所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤(6)为(6)将盐酸乐卡地平粗品加入乙酸乙酯或乙腈中，搅拌下加热至60-80°C，完全溶解固体，保持lh，然后冷却至20-30°C，缓慢搅拌12-7 后，析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，得到黄色固体，真空干燥12-3 !，获得多晶形的盐酸乐卡地平精制品。
6.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤(1)进一步包括使2，N- 二甲基-N- (3，3- 二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇和甲苯在室温下搅拌成一相，然后加热至75-90°C，再加入对甲苯磺酸，然后缓慢滴加2，2，6-三甲基-4H-1，3- 二噁烷-4-酮，使反应温度升至100-120°C，保持3-5h，反应结束后冷却至25_35°C，有机层依次用2%w/w NaOH溶液、水和食盐水洗涤，分出甲苯层后，减压蒸馏得到1，1，N_三甲基_N_(3，3- 二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯(化合物4)。
7.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤(2)进一步包括将步骤(1)获得的1，1，N-三甲基-N- (3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯(化合物4)溶于异丙醇，再加入氨水，加热至40-60°C，搅拌12-24h，减压蒸馏溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，有机层旋转蒸发得到3-氨基-2- 丁烯酸-2-[(3，3- 二苯基丙基)甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯(化合物3)。
8.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤(3)进一步包括将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，反应液加热至45-60°C，并保持此温度2-4h，反应结束后，冷却至20-30°C，析出白色固体，过滤，将滤饼30-50°C真空干燥得到固体的2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(化合物2)。
9.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤(4)进一步包括将步骤(2)获得的3-氨基-2- 丁烯酸-2-[ (3，3- 二苯基丙基)甲基氨基]-1，1- 二甲基乙基酯(化合物3)溶于异丙醇中，再加入2-( 3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(化合物2)和乙酸胺，加热回流3-5h，反应结束后冷却至5-20°C，再滴加浓盐酸，调节pH至;Γ4，然后继续搅拌5-60min，溶剂减压蒸馏后加入乙酸乙酯，室温下析出固体，得到1，4_ 二氢-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)哌啶-3，5-二羧酸-2-[ (3，3-二苯基丙基)甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(化合物1)。
10.一种盐酸乐卡地平的制备方法，其包括步骤(1)使2，N-二甲基-N- (3，3- 二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇和甲苯在室温下搅拌成一相，然后加热至75-90°C，再加入对甲苯磺酸，然后缓慢滴加2，2，6-三甲基-4!1-1，3-二噁烷-4-酮，使反应温度升至100-120°C，保持3-5h，反应结束后冷却至25_35°C，有机层依次用2%w/w NaOH溶液、水和食盐水洗涤，分出甲苯层后，减压蒸馏得到1，1，N_三甲基_N_(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯(化合物4)；(2)将步骤(1)获得的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯(化合物4)溶于异丙醇，再加入氨水，加热至40-60°C，搅拌12-Mh，减压蒸馏溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，有机层旋转蒸发得到3-氨基-2- 丁烯酸-2-[ (3，3- 二苯基丙基)甲基氨基]-1，1- 二甲基乙基酯(化合物3)；(3)将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，反应液加热至45-60°C，并保持此温度2-4h，反应结束后，冷却至20-30°C，析出大量白色固体，过滤，将滤饼30-50°C真空干燥得到固体的2- (3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(化合物2)；和(4)将步骤(2)获得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[ (3,3- 二苯基丙基)甲基氨基]-1，1- 二甲基乙基酯(化合物3)溶于异丙醇中，再加入2- (3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(化合物2)和乙酸胺，加热回流3-5h，反应结束后冷却至5-20°C，再滴加浓盐酸，调节pH至;Γ4，然后继续搅拌5-60min，溶剂减压蒸馏后加入乙酸乙酯，室温下析出固体，得到1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)哌啶-3，5-二羧酸-2-[ (3，3-二苯基丙基)甲基氨基]1，1- 二甲基乙基酯盐酸盐(化合物1)。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸乐卡地平的制备方法。本发明的盐酸乐卡地平的制备方法具有总体收率高，副产物少，获得的乐卡地平杂质少、纯度高的优点。
文档编号C07D211/90GK102584682SQ20111045882
公开日2012年7月18日 申请日期2011年12月31日 优先权日2011年12月31日
发明者刘志, 王宁, 陆夕明, 隋巍峰, 顾丰 申请人:苏州二叶制药有限公司