专利名称：制备达芦那韦和达芦那韦中间体的方法
技术领域：
本发明涉及制备达芦那韦(darunavir)的方法，所述达芦那韦是非肽蛋白酶抑制剂(PI)，其对于治疗潜藏多药抗性HIV-I变体——对之前已存在的HAART方案没有反应一的患者的HIV/AIDS是有用的。本发明还涉及制备达芦那韦中间体的方法，以及涉及通过这种方法获得的某些新的中间体。
背景技术：
人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)感染由于抗药菌株的出现仍然是世界健康状况的主要问题。因此，由于抗药菌株，目前需要针对HIV感染的长期处理和针对急性HIV-I感染的新治疗剂。HIV-I蛋白酶抑制剂(PIs)已被证明是对现有抗逆转录病毒方案的有效补充。然而，尽管这些剂已成功，但赋予多药抗性(MDR)的突变体的出现仍是关键的问题。达芦那韦是显示有效抗病毒活性并在体外和体内具有低毒性的新一代非肽PI。该剂保持抵抗抗性菌株的活性，并对于抗性的发展具有低的影响。达芦那韦以名称PREZISTA 被FDA批准，并与低剂量的利托那韦(ritonavir)和其它活性抗HIV剂联合施用。达芦那韦的首次合成描述在A. K. Ghosh 等，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 8 (1998) 687-690中，其通过引用被并入本文。叠氮环氧化物与异丁胺在80°C下在2-丙醇中反应12h，以提供叠氮醇。在NaHCO3水溶液存在的情况下用对硝基苯磺酰氯处理叠氮醇提供相应的氮化物，其在乙酸乙酯中在10%Pd-C上被氢化，以提供胺(产率为75-78%)。在3当量(equiv)的三乙胺存在的情况下，在23°C下与六氢氟[2，3-b]呋喃_3_基衍生物在二氯甲烷中反应12h之后，该胺转化为达芦那韦(I)，总产率为60-65%，所述反应
根据以下方案进行
权利要求
1.制备式⑴化合物
2.权利要求I所述的方法，其中X选自Cl、Br、I，MsO和TsO。
3.权利要求2所述的方法，其中X是Cl。
4.权利要求I所述的方法，其中所述式(II)的3-氨基-2-羟基-4-苯基丁烷衍生物是(2S, 3S) -3-氣基-I-氣_2_轻基-4-苯基丁烧。
5.权利要求I所述的方法，其中所述式(III)的(3R，3aS，6aR)_六氢氟[2，3_b]呋喃-3-氧基羰基衍生物是(3R，3aS, 6aR)-六氢氟[2，3_b]呋喃-3-基咪唑基碳酸酯，其通过使(3R，3aS, 6aR)_六氢氟[2，3_b]呋喃-3-醇与1，I’ -羰基二咪唑进行反应获得。
6.权利要求5所述的方法，其中(3R，3aS,6aR)-六氢氟[2，3_b]呋喃-3-醇与1，I’-羰基二咪唑进行的获得所述式(III)化合物的反应、随后的化合物(III)与所述式(II)化合物进行的反应，在单一步骤中进行。
7.权利要求I所述的方法，其中所述式(III)的(3R，3aS，6aR)_六氢氟[2，3_b]呋喃_3_氧基擬基衍生物是(3R, 3aS, 6aR)_六氢氟[2，3_b]呋喃-3-基氧玻拍酸亚胺碳酸酯，其通过使(3R，3aS, 6aR)_六氢氟[2，3_b]呋喃_3_醇与二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)进行反应获得。
8.权利要求7所述的方法，其中(3R，3aS，6aR)_六氢氟[2，3_b]呋喃_3_醇与二琥珀酰亚胺基碳酸酯进行的、获得所述式(III)化合物的反应、随后的化合物(III)与所述式(II)化合物进行的反应，在单一步骤中进行。
9.权利要求I所述的方法，其中所述式(II)化合物为盐的形式。
10.权利要求9所述的方法，其中所述盐是盐酸盐。
11.权利要求I所述的方法，其中步骤(iii)中所述取代苯基磺酰基衍生物是对氨基苯基磺酰基齒化物。
12.权利要求11所述的方法，其中所述对-氨基苯基磺酰基卤化物是对氨基苯基磺酰氯或其盐酸盐。
13.权利要求I所述的方法，其中步骤(i)和(ii)在单一步骤中进行。
14.权利要求I所述的方法，其中步骤(i)-(iii)在单一步骤中进行。
15.权利要求I所述的方法，其中所述式(III)化合物通过使(3R，3aS，6aR)_六氢氟[2，3-b]呋喃-3-醇与式RCO-Y的偶联剂进行反应而制备，其中Y是离去基团，R如权利要求I所定义。
16.权利要求15所述的方法，其中所述(3R,3aS, 6aR)-六氢氟[2，3-b]呋喃-3-醇通过下面方法获得，所述方法包括步骤 (a)使通式HO-CH2-CH2-X1的乙醇衍生物与包含立体定向部分(Y1)的试剂进行反应，以获得具有式(VI)的化合物HO-CH2-CH2-OY1VI 其中X1是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y1在中性或碱性条件下可去除； (b)氧化化合物(VI)，以获得具有式(VII)的醛；O=CH-CH2-OY1VII (c)使通式HO-(CH2)4-X2的丁醇衍生物与包含立体定向部分(Y2)的试剂进行反应，以获得具有所述式(VIII)的化合物； HO- (CH2) 4-0Y2VIII 其中X2是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y2在中性或碱性条件下可去除； (d)氧化化合物(VIII)，以获得具有式(IX)的醛 O=CH- (CH2) 3-0Y2 ；IX (e)在手性催化剂存在的情况下，通过羟醛缩合立体选择性地偶联化合物(VII)和(IX)，以形成式(X)化合物
17.权利要求16所述的方法，其中X1和X2均为0H。
18.权利要求16所述的方法，其中Y1和Y2独立地选自芴基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯横乙氧基擬基、块丙氧基擬基、皮考琳基、异戍稀基、邻硝基节氧基甲基、4_甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。
19.权利要求18所述的方法，其中Y1和Y2均为Fmoc。
20.权利要求16所述的方法，其中步骤(f)包括在碱性条件下去除基团Y1和Y2。
21.权利要求16所述的方法，其中步骤(f)包括在中性条件下去除基团Y1和Y2。
22.权利要求16所述的方法，其中步骤(f)包括用DBU或用含氟(F-)试剂去除基团Y1和Y2。
23.权利要求22所述的方法，其中所述含氟(F-)试剂是四丁基氟化铵(TBAF)、吡啶氟化氢或氟化氢。
24.权利要求16所述的方法，其中所述手性催化剂是氨基酸或肽。
25.权利要求24所述的方法，其中所述手性催化剂是脯氨酸。
26.化合物(3R，3aS，6aR)_六氢氟[2, 3-b]呋喃-3-基 _N_[ (IS, 2R)-3-氯-I-苄基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯，其通过权利要求1-25任一项所述的方法生成。
27.式(I)化合物，其通过权利要求1-25任一项所述的方法生成。
28.制备(3R,3aS, 6aR)-六氢氟[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，包括步骤 (a)使通式HO-CH2-CH2-X1的乙醇衍生物与包含立体定向部分(Y1)的试剂进行反应，以获得具有式(VI)的化合物HO-CH2-CH2-OY1VI 其中X1是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y1在中性或碱性条件下可去除； (b)氧化化合物(VI)，以获得具有式(VII)的醛 O=CH-CH2-OY1 ；VII (c)使通式H0-(CH2)4-X2的丁醇衍生物与包含立体定向部分(Y2)的试剂进行反应，以获得具有式(VIII)的化合物 HO- (CH2) 4-0Y2 ；VIII 其中X2是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y2在中性或碱性条件下可去除； (d)氧化化合物(VIII)，以获得具有式(IX)的醛 O=CH- (CH2) 3-0Y2 ；IX (e)在手性催化剂存在的情况下，通过羟醛缩合立体选择性地偶联化合物(VII)和(IX)，以形成式(X)化合物
29.权利要求28所述的方法，其中X1和X2均为OH0
30.权利要求28所述的方法，其中Y1和Y2独立地选自芴基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯横乙氧基擬基、块丙氧基擬基、皮考琳基、异戍稀基、邻硝基节氧基甲基、4_甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。
31.权利要求30所述的方法，其中Y1和Y2均为Fmoc。
32.权利要求28所述的方法，其中步骤(f)包括在碱性条件下去除基团Y1和Y2。
33.权利要求28所述的方法，其中步骤(f)包括在中性条件下去除基团Y1和Y2。
34.权利要求28所述的方法，其中步骤(f)包括用DBU或用含氟(F-)试剂去除基团Y1和Y2。
35.权利要求34所述的方法，其中所述含氟(F-)试剂是四丁基氟化铵(TBAF)、吡啶氟化氢或氟化氢。
36.权利要求28所述的方法，其中所述手性催化剂是氨基酸或肽。
37.权利要求36所述的方法，其中所述手性催化剂是脯氨酸。
38.权利要求28所述的方法，还包括将(3R，3aS，6aR)-六氢氟[2，3_b]呋喃_3_醇转化为式(I)的达芦那韦的步骤，所述式(I)为
39.由通式结构HO-(CH2)n-OY表示的化合物，其中Y是立体定向部分，其在中性和/或碱性条件下可以去除，且n为2或4。
40.权利要求39所述的化合物,其中Y选自荷基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯磺乙氧基擬基、块丙氧基擬基、皮考琳基、异戍稀基、邻硝基节氧基甲基、4_甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基 甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4_硝基苯基]乙基磺酸根。
41.权利要求40所述的化合物，其中n=2。
42.权利要求40所述的化合物，其中n=4。
43.权利要求41或42任一项所述的化合物，其中Y为Fmoc。
44.化合物，其具有通式O=CH-(CH2) 3_0Y，其中Y是立体定向部分，其在中性和/或碱性条件下可以去除。
45.权利要求44所述的化合物,其中Y选自荷基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯磺乙氧基擬基、块丙氧基擬基、皮考琳基、异戍稀基、邻硝基节氧基甲基、4_甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。
46.权利要求45所述的化合物，其中Y为Fmoc。
47.权利要求39至46任一项所述的化合物用于制备(3R，3aS,6aR)-六氢氟[2，3-b]呋喃-3-醇的用途。
48.权利要求47所述的用途，还包括将(3R，3aS，6aR)-六氢氟[2，3_b]呋喃_3_醇转 化为式(I)的达芦那韦的步骤。
全文摘要
本发明涉及涉及制备达芦那韦(darunavir)的方法，所述达芦那韦是一种非肽蛋白酶抑制剂(PI)，其对于治疗潜藏多药抗性HIV-1变体——对之前的现有HAART方案没有反应——的HIV/AIDS患者是有用的。本发明还涉及立体定向制备达芦那韦中间体——尤其是(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇——的方法，以及涉及通过这种方法获得的某些新的中间体。
文档编号C07C69/675GK102725295SQ201180007381
公开日2012年10月10日 申请日期2011年1月24日 优先权日2010年1月28日
发明者E·马鲁姆, M·米垂斯基 申请人:Mapi医药公司