专利名称：用于治疗恶病质的葛瑞林受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于在慢性疾病，例如恶性肿瘤、结核病、糖尿病、血液病、内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病及获得性免疫缺乏综合症中发生的恶病质的治疗剂。尤其，本发明涉及一种对促进生长激素分泌的葛瑞林(ghrelin)受体具有激动活性且由下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物或盐的药物组合物在制造用于治疗恶病质的药物中的用途。本发明还涉及一种包括对人或动物给药本发明的化合物或包含此的药物组合物的用于治疗恶病质的方法。本发明进一步涉及与I种或I种以上的第2活性剂联合使用的、所述化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物或盐的药物组合物的用途。此外，本发明涉及一种用于治疗所述疾病的包含下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或试剂盒。
权利要求
1.选自由通式(I)的化合物、所述化合物的外消旋混合物及非对映混合物和光学异构体、以及其药学上可接受的盐及前体药物构成的组中的I种或I种以上物质在制备用于治疗人或动物中的恶病质的药物中的用途
2.选自由通式(II)的化合物、所述化合物的外消旋混合物及非对映混合物和光学异构体、以及其药学上可接受的盐及前体药物构成的组中的I种或I种以上物质在制备用于治疗人或动物中的恶病质的药物中的用途
3.如权利要求I或2所述的用途，其中，所述化合物选自由下述化合物构成的组或其药学上可接受的盐 2-氨基-N- (I- (3a- (R，S)_苄基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R) - 丁基]-异丁酰胺； 2-氨基-N- (I- (3a- (R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R) - 丁基]-异丁酰胺； 2-氨基-N-[I- (3a- (S)-苄基-2-甲基 _3_ 氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R) - 丁基]-异丁酰胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R，S)-苄基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2_ 氣基-N-[2_ (3a- (R，S) _ 节基-2_ 乙基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-TK氢! _ 批卩坐并[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氣基-N-[2- (3a~ (S)-节基 _2_ 乙基-3-氧代-2,3, 3a, 4,6,7- TK氢 _ 批卩坐并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氛基-N-[2- (3a- (R, S) - (4-氣-节基)~2~ 甲基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2-氣基-N-[2- (3a- (R)- (4-氣-节基)-2-甲基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7- TK氧 _ 批唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2-氣基-N-[2- (3a- (S)- (4-氣-节基)-2-甲基 _3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7- TK氧 _ 批唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2-氨基-N-[2- (3a- (R，S)-苄基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2-氨基-N-[2- (3a- (S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2_ 氣基-N-[2_ (3a- (R，S) _ 节基-2_ 乙基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-TK氢! _ 批卩坐并[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2-氣基-N-[2- (3a~ (S)-节基 _2_ 乙基-3-氧代-2,3, 3a, 4,6,7- TK氢 _ 批卩坐并[4，3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氣基-N-[2- (3a- (R，S) _ 节基-3-氧代-2- (2，2，2-二氣-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2~ 氣基-N-[2~ (3a- (R)-节基 _3~ 氧代 ~2~ (2，2，2~ 二氣 _ 乙基)_2，3，3a, 4，6，7- Tn氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2~ 氣基 _N-[2~ (3a- (S)-节基-3-氧代 ~2~ (2,2,2- 二氣 _ 乙基)_2，3, 3a, 4,6, 7- Tn氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)-苄氧基甲基-2- (3a- (R，S)- (4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氨基-N-[I- (R)-苄氧基甲基-2- (3a- (R)- (4-氟-苄基)_2_甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)_2_氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)-苄氧基甲基-2- (3a- (S)- (4-氟-苄基)_2_甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)_2_氧代-乙基]-异丁酰胺； 2_ 氣基-N-[2_ (3a- (R, S) _ 节基-2-叔丁基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-八氧 _ 卩比P坐并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2_氣基-N-[2_ (3a- (S) _节基-2-叔丁基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-八氧_卩比卩坐并[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2_ 氣基-N-[2_ (3a- (R, S) _ 节基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-TK氢^ _ 批卩坐并[4, 3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2_氣基-N-[2_ (3a- (S) _节基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-八氧_卩比卩坐并[4, 3-c]批啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)-苄氧基甲基-2- (2-甲基-3-氧代-3a- (R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)-苄氧基甲基-2- (2-甲基-3-氧代-3a- (R)-吡啶_2_基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰 胺； 2-氨基-N-[l- (R)-苄氧基甲基-2- (2-甲基-3-氧代-3a- (S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代-3a- (R，S)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[I-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a_(R)_吡啶-2-基甲基_2_ (2, 2, 2- 二氣_乙基)~2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批P定-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a_(S)_吡啶-2-基甲基_2_ (2, 2, 2- 二氣_乙基)~2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批P定-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代-3a- (R，S)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[I-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a_(R)_吡啶-2-基甲基_2_ (2, 2, 2- 二氣_乙基)~2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批P定-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a_(S)_吡啶-2-基甲基_2_ (2, 2, 2- 二氣_乙基)~2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批P定-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4_ 二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R，S)-批P定~2~基甲基-2- (2, 2, 2- 二氣_乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (S)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺；2-氨基-N-[I- (R)- (4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R，S)-批P定~2~基甲基-2- (2,2,2- 二氣_乙基)-2, 3, 3a, 4, 5, 7_六氧-批唑并[3,4_c]批啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R) - (4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代-3a_ (R) _卩比唳_2_基甲基_2_ (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4, 5, 7_六氧-卩比唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R) - (4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代-3a_ (S)-卩比唳_2_基甲基_2_ (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4, 5, 7_六氧-卩比唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4_ 二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R，S)-批P定~2~基甲基-2- (2,2,2- 二氣_乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7_六氧-批唑并[4, 3-c]批 啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (S)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R，S)-苄基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (3，4_ 二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (3，4_ 二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；及 2-氨基-N-[2- (3a- (S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (3，4_ 二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
4.如权利要求I或2所述的用途，其中，所述化合物选自由下述化合物构成的组或其药学上可接受的盐 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺 '及 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑并[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
5.如权利要求I至4中任一项所述的用途，其中，恶病质为癌症恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病-相关恶病质、内分泌疾病-相关恶病质、慢性阻塞性肺疾病-相关恶病质、慢性肾脏病-相关恶病质、心力衰竭-相关恶病质、传染性疾病-相关恶病质或获得性免疫缺乏综合症-相关恶病质。
6.与I种或I种以上的第2活性剂联合使用的权利要求I至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中，第2活性剂为任意化疗剂、免疫治疗剂、动物模型或临床实践中已证实对恶病质具有改善作用的药物及利尿剂。
8.一种恶病质的治疗方法，其包括将有效量的权利要求I至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给药于人或动物。
9.一种用于治疗恶病质的药物组合物，其包含权利要求I至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种用于治疗恶病质的试剂盒，其包含权利要求I至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的试剂盒，其包含权利要求I至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、I种或I种以上的第2活性剂及容器。
12.—种商业用包装，其包含含有权利要求I至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及与所述药物组合物相关的记载事项，所述记载事项说明所述药物组合物可以或者应当用于治疗恶病质。
全文摘要
本发明涉及一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物或盐的药物组合物在制备用于治疗恶病质的药物中的用途。本发明还涉及一种用于治疗恶病质的方法，其包括对人或动物给药本发明的化合物或包含此的药物组合物。本发明进一步涉及与1种或1种以上的第2活性剂联合使用的、所述化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物或盐的药物组合物的用途。此外，本发明涉及一种用于治疗所述疾病的包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及试剂盒。
文档编号C07D471/04GK102762564SQ201180009948
公开日2012年10月31日 申请日期2011年2月28日 优先权日2010年2月26日
发明者多治见政臣, 岛田薰, 野野村和彦, 须藤正树, 高桥伸行 申请人:拉夸里亚创药株式会社