专利名称：6’-o-唾液乳糖的制备和中间体的制作方法
技术领域：
本发 明提供新型寡糖(低聚糖，oligosaccharide)及其衍生物,并且还提供用于制备、尤其是大规模制备这些寡糖的方法。
背景技术：
在过去数十年间，对人乳寡糖的制备和商业化的兴趣持续增加。人乳寡糖的重要性直接与其独特的生物学活性如抗菌、抗病毒、免疫系统和认知发育的增强活性相关[I]。唾液酸化的人乳寡糖如二唾液乳糖-N-四糖、3’ -0-唾液酸基-3-0-岩藻糖基乳糖、6’ -0-唾液乳糖、3’ -0-唾液乳糖、6’ -0-唾液酸化-乳糖-N-新四糖、3’ -0-唾液酸化-乳糖-N-四糖等是人乳的主要成分。在以上列出的唾液酸化人乳寡糖中，唾液酸残基总是通过a-糖苷键与D-半乳糖的末端3’ -0-和/或6’ -0-位置或非末端糖残基的6-0-位置相连。迄今，通过使用分离、生物技术和合成方法获得大量的唾液酸化人乳寡糖还不可能。由于唾液酸供体自身的性质，唾液酸化人乳寡糖的化学合成是糖化学的最具挑战性领域之一。通常，立体选择性糖基化经由相邻基团参与实现，但是在唾液酸的C-3位置处缺少取代基阻止这样的选择。因此，立体选择性唾液酸化必须经由仔细选择唾液酸供体-受体匹配、动力学和溶剂效应来实现。此外，在唾液酸的异头位置处的羧基部分的存在对于立体选择性a-唾液酸化也产生不利的空间和电子效应。羧基的强吸电子效应在经由￠-消除的糖基化期间弓I发潜在的副反应。通过参考被称为6’ -0-唾液乳糖(6’ -SL, 0- (N-乙酰基-a -神经氨酸基)-(2 —6)-0-0-D-吡喃半乳糖基-(I — 4)-D-葡萄糖，方案I)的最简单的一种唾液酸
化人乳寡糖的背景技术，可以表明唾液酸化寡糖的生物学重要性和合成困难性。
权利要求
1.一种用于制备6’ -O-唾液乳糖或其盐的方法，所述方法包括以下步骤 a)使通式3的受体
2.根据权利要求I所述的方法，其中 a)当R1是-0R2，其中R2是通过催化氢化可去除的基团时，使通式I的化合物或其盐进行催化还原，或者 b)当R1是-SR3，其中R3选自任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的苄基时，利用亲硫试剂对通式I的化合物或其盐进行活化，接着进行水解，或者 c)当R1 是-NH-C (R”)= C(R’)2，其中每个1 ’ 是选自-CN、-C00H、-C00-烷基、-CO-烷基、-C0NH2、-CONH-烷基和-CON (烷基)2的吸电子基团，或者其中两个R’基团连接在一起并表示-CO- (CH2) 2_4-C0-并且由此与它们连接的碳原子一起形成5-7元的环烷-I，3- 二酮，该二酮中的亚甲基中的任一个任选地被I或2个烷基取代，并且R”是H或烷基时，利用胺或卤素对通式I的化合物或其盐进行处理，接着在中性或弱酸性PH下进行水解， 以及当获得6’ -0-唾液乳糖时，将其任选地转化为它的盐，该6’ -0-唾液乳糖的盐任选地被转化为6’ -0-唾液乳糖的另一种盐。
3.根据权利要求I或2所述的方法，其中R1是-0R2，该R2是通过催化氢化可去除的基团，优选地选自苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基和I-萘甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中对属于权利要求I中提及的通式2的化合物的通式2A的化合物进行去保护，
5.根据权利要求4所述的方法，其中R2选自苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基和I-萘甲基，R4选自异丁酰基、新戊酰基和任选取代的苯甲酰基，优选地新戊酰基和苯甲酰基，R5是乙酰基，Q是-COOCH3并且-OR2为3型。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中使属于权利要求I中提及的通式2的化合物的通式2B的化合物
7.根据权利要求6所述的方法，其中在硫酸存在下在通式2B的化合物上进行所述选择性酸性去保护，其中-OR2为P型，R2是苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基和I-萘甲基，R4选自异丁酰基、新戊酰基和任选取代的苯甲酰基，优选苯甲酰基。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中对属于权利要求I中提及的通式2的化合物的通式2D的化合物进行去保护，
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，在所述方法中，所述糖基化反应包括使用通式4A、4B或4C的供体
10.6，-0-唾液乳糖Zn2+盐。
11.6’ -0-唾液乳糖有机盐，优选6’ -0-唾液乳糖二乙基铵盐、6’ -0-唾液乳糖乙醇铵盐、三_(羟甲基)_甲基铵盐或6’ -0-唾液乳糖胆碱盐。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的6’-0-唾液乳糖盐，其用作营养添加剂。
13.根据权利要求10或11中任一项所述的6’-0-唾液乳糖盐，其用作药物。
14.一种营养组合物，所述应用组合物包含一种或多种根据权利要求10或11中任一项所述的6’ -0-唾液乳糖盐。
15.—种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种根据权利要求10或11中任一项所述的6’ -0-唾液乳糖盐。
16.一组权利要求I中提及的通式I的化合物，其由通式IA表征
17.一组权利要求I中提及的通式I的化合物，其由通式IB表征
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R2是苄基，-OR2为P型，并且所述盐选自Zn2+盐和有机盐，并且所述有机盐优选选自乙醇铵、二乙基铵、三_(羟甲基)_甲基铵和胆碱盐。
19.一种通式2A的化合物
20.根据权利要求19所述的化合物，其中-OR2为P型，R2选自苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基和I-萘甲基，R4选自异丁酰基、新戊酰基和任选取代的苯甲酰基，优选新戊酰基和苯甲酰基，R5是乙酰基，Q是-COOCH3。
21.—种通式2C的化合物
22.—种通式2D的化合物
23.根据权利要求22所述的化合物，其中-OR2为P型，R2选自苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基和I-萘甲基，R4和R5是H，R8是-NHAc并且Q是-COO-烷基，该烷基任选地被取代，优选-COOMe。
24.—种通式4A或4B的化合物
25.—种通式4C的化合物，其用作唾液酸基供体，
26.—种通式3A的化合物
27.根据权利要求26所述的化合物，其中-OR2为P型，R2选自苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基和I-萘甲基，并且R4选自异丁酰基、新戊酰基和苯甲酰基。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备6’-O-唾液乳糖(式(I))或其盐的方法，以及合成中的中间体和6’-O-唾液乳糖盐在药物或营养组合物中的用途。式(1)
文档编号C07H1/00GK102822186SQ201180013350
公开日2012年12月12日 申请日期2011年2月21日 优先权日2010年2月19日
发明者伊格纳西奥·佩雷斯费格罗拉, 费伦茨·霍瓦特, 久洛·戴卡尼, 卡罗伊·阿戈什顿, 阿格尼斯·阿戈什顿, 伊什特万·鲍伊佐, 朱莉安·布泰, 马库斯·赫德罗斯, 皮罗什卡·科瓦奇-彭泽什, 拉斯·克罗杰, 克里斯托夫·勒里希, 安德烈亚斯·施罗温, 扬尼斯·弗拉斯达斯, 克里斯蒂安·里辛格 申请人:格礼卡姆股份公司