专利名称：烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗应用的制作方法
烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗应用本发明的主题是烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗用途。仍有需要去寻找开发酶FAAH(脂肪酰胺水解酶)的抑制剂的产品。本发明的化合物满足该目的。此外，这些化合物必须表现出使得它们可用作药物的代谢和药代动力学性质及安全指数。本发明的化合物对应通式(I):
权利要求
1.通式(I)化合物，其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式
2.根据权利要求I的式(I)化合物，其特征在于，R2代表氢原子； 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
3.根据权利要求I或2的式(I)化合物，其特征在于，m和η分别独立地代表数值I或.2 ； 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
4.根据前述权利要求的任一项的式(I)化合物，其特征在于，A代表-O-Ch-亚烷基基团，其中氧原子表示的末端连接于R1基团； 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
5.根据前述权利要求的任一项的式(I)化合物，其特征在于，R1代表任选被一个或多个R6和/或R7基团取代的R5基团； R5代表选自以下的基团苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并喝唑基、苯并异嚷唑基、苯并咪唑基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲嗪基、喷哚基、异喷哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或噻吩并吡啶基； R6代表卤原子或氰基，-CH2CN、硝基、羟基、C^8-烷基、C^6-烷氧基、CV6-硫基烷基、C1^6-齒代烧基、(V6-齒代烧氧基、Ci_6-齒代硫基烧基、C3_7-环烧基、C3_7-环烧基-Cu-亚烧基、c3_7-环烷基-CV3-亚烷基-O-、-(CH2)P-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR8R.9、-COR8、-CO2R8' - (CH2) p-C0NR8R9、-SO2R8' -SO2NR8R9 或-O- (C1^3-亚烷基)_0_ 基团； R7代表选自以下的基团苯基、苯基-Cu-亚烷基_、苯基-(CH2)p-0-、吡啶基、哒嗪基、异喝唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、三嗪基或苯并唑基；一个或多个R7基团可被一个或多个相同或不同的如上定义的R6基团取代；P代表可具有值O、1、2或3的数字； R8和R9分别独立地代表氢原子或CV6-烷基基团； 或与携带它们的一个或多个氮原子形成 在NR8R9的情况下，形成选自以下的环氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚三烯、氧氮杂环庚三烯或哌嗪环，此环任选被CV6-烷基或苄基取代； 在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环； 在NR8CO2R9的情况下，形成喝1唑烷酮、喝嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮环； 在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环； 在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环； 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
6.根据前述权利要求的任一项的式(I)化合物，其特征在于，R3代表氢原子； 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
7.根据前述权利要求的任一项的式(I)化合物，其特征在于，R4代表五元杂环，其选自噻唑基或异嗝唑基； 此杂环任选被一个或多个-C(O)NR8R9取代基取代，其中R8和R9分别代表氢原子； 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
8.根据权利要求I的式(I)化合物，其选自以下化合物 .4-[2-(4-氯萘-I-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 .4-[2-(4_氟苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 .4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 .4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 .4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 .4-[2-(4_氟苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-5-基甲基酯 . 4-[2-(4_氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-5-基甲基酯 . 4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-5-基甲基酯 . 4-[2-(7-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 . 4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 . 4-[2-(6-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 . 4-[2-(萘-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(4-氯萘-I-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 .4-[2-(4’_氟联苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 .4-[2-(喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其盐酸盐 .4-[2-(异喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其盐酸盐 (+/-)-3-(3’-氰基联苯基-3-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(4’-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯(+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(3-{三氟甲氧基}苯氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-[4-(I-甲基-I-苯基乙基)苯氧基甲基]吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(喹啉-3-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(异喹啉-6-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(异喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(4-氯-3-{三氟甲基}苯氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3，5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-环戊基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2-{苯并■喝唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-{苄基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-{氨基甲酰基甲基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐 4-[2-(喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐 4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(联苯基-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-{2-[4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-{吡咯-I-基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐 4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3，5-二 {叔丁基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(8-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-{甲氧基羰基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(异喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐 4-[2-(4-己基氧基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯
9.根据前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于所述化合物为式(Ii):
10.根据前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于所述化合物为式(Iii):
11.制备根据权利要求I至10中的任一项的化合物的方法，该方法包括以下步骤将胺衍生物，即以下通式(II)的化合物，与以下通式(III)的碳酸酯反应
12.根据权利要求I至10中的任一项的化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加成盐的形式，其用作药物。
13.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求I至10中的任一项的化合物，所述化合物为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加成盐形式，以及任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
14.根据权利要求I至10中的任一项的化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加成盐的形式，其用于制备药物，所述药物用于预防或治疗其中涉及内源性大麻素和/或通过酶FAAH代谢的任何其它底物的病症。
15.根据权利要求I至10中的任一项化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加成盐形式，其用于制备药物，所述药物用于预防或治疗急性或慢性神经性类型的疼痛、与炎性疾病有关的急性或慢性疼痛、急性或慢性末梢性疼痛、头晕、呕吐、恶心、进食障碍、神经疾病和精神疾病、急性或慢性神经退行性疾病、癫痫症、睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌症、免疫系统障碍、变应性疾病，寄生虫、病毒或细菌感染性疾病、炎性疾病、骨质疏松症、眼部病症、肺部病症、胃肠疾病、尿失禁或膀胱炎。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中R2代表氢原子，氟原子，羟基，氰基，三氟甲基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或者-NR8R9；n和m独立地代表等于1、2、或3的整数，应理解m+n的和最大等于5；A代表共价键，氧原子，C1-6-亚烷基或者O-C1-6-亚烷基；R1代表任选被取代的苯环或杂环；R3代表氢原子，氟原子，C1-6-烷基或者三氟甲基；R4代表任选被取代的五元杂环；其为碱的形式或者与酸形成的加成盐的形式；4-羟基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸5-甲基异唑-3-基甲基酯除外。本发明也涉及通式(I)化合物的制备方法，包含它们的组成成分和它们的治疗应用。
文档编号C07D417/12GK102803258SQ201180014923
公开日2012年11月28日 申请日期2011年1月19日 优先权日2010年1月20日
发明者A.阿博亚布德拉, A.拉维特 申请人:赛诺菲