专利名称：结晶巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的新的晶形，其制备方法及其应用。
背景技术：
巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯具有式I所示的结构和以下的化学名I ) {21)-2-甲基 2- 丁烯酸(laR，2S，5R，5aS，6S，8aS，9R, IOaR)-la, 2，5，5a, 6，9，10，IOa-八氢 _5，5a_ 二羟基 _4_(羟基甲基)_1，1，7，9-四甲基-11-氧代-1H-2，Sa-亚甲基环戊二烯并[a]环丙并[e]环癸烯_6_基酯，2) (laR, 2S，5R, 5aS，6S，8aS, 9R, IOaR) -5, 5a_ 二羟基 _4_(羟基甲基)_1，I, 7，9_ 四甲基-I I-氧代~la, 2, 5, 5a, 6, 9, 10, IOa-八氢-1H2, 8a-亚甲基环戍_-稀并[a]环丙并[e]环癸烯-6-基(2Z) -2-甲基丁 -2-烯酸酯)
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^Lmn式I-巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯(同义词PEP005，巨大戟二萜醇-3-当归酸酯，CAS编号75567-37-2)可以从多种大戟属(Euphorbia)物种中分离，尤其是来自南欧大戟(Euphorbia peplus)和Euphorbia drummondii。巨大戟二職醇甲基丁烯酸酯具有式I所示的结构。EP1015413 BI已经公开了巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的制备使用95%乙醇从南欧大戟、飞扬草(Euphorbia hirta)和/或Euphorbia drummondi的汁液中进行提取；随后进行色谱纯化，其被全部引入本无奈作为参考。Hohmann等人Planta Med. 66，3，(2000)中也描述了从南欧大戟中进行分离，其被全部引入本文作为参考。涉及巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯和其它的有药物活性的巨大戟二萜醇衍生物的其它的专利申请包括WO2008/131491、TO 2007/068963、TO 2007/059584 和 WO 2007/053912，其各自被全部引入本无奈作为参考。
已发现巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯经由快速线粒体崩解和通过初级坏死造成的细胞死亡对皮肤癌细胞有高毒性，而正常细胞对巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯较不敏感。已显示巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯为强效的抗癌药物，且在微克量级治疗有效。在第68届美国皮肤病学会(AAD)年会(科学会议海报讨论(Scientific Session PosterDiscussion) :P105)发表了评估巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯治疗光化性角化病(AK)(皮肤癌的前兆)的III期研究中的近来的发现。从该研究的REGION-I得到的结果证实当与介质或安慰剂(n=118)比较时，在非头部位置使用巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯凝胶每天一次连续2天(n=117)进行治疗导致AK损害的显著清除。该研究显示AK损害数量中位值减少约66. 7%，(p〈0. 0001)，包括在非常难以治疗的手背和手臂位置的约27. 4%的完全清除率(ρ〈0· 0001)，和约 44. 4% 的部分清除率(ρ〈0· 0001)。无定形形式的巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯可商购获得，即从Sigma-Aldrich购得。然而，尚未有巨大戟二萜醇丁烯酸酯的晶形的报道。发明概述本发明涉及巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的新的晶形、包含该晶形的药物组合物和其制备及应用的方法。因而本发明的第一个实施方案包括式I化合物的晶形。在一个实施方案中，式I化合物的晶形具有与图I所示基本相似的衰减全反射傅里叶变换红外光谱(FTIR-ATR):
权利要求
1.结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
2.权利要求I的结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯，其中该晶形不是溶剂化物。
3.权利要求I的的晶形，其为正交晶。
4.权利要求I的的晶形，其属于空间群P2AA。
5.权利要求I的的晶形，其通过FTIR-ATR光谱进ー步表征，所述光谱在约3535、2951、1712、1456、1378、1246、1133、1028 和/或 956CHT1 (±3 !^)处显示衰减全反射峰。
6.权利要求I的的晶形，其具有如下差示扫描量热法曲线，所述曲线包括具有在约1530C ±5°C的起始温度的事件。
7.权利要求I的的晶形，其可通过将式I化合物从丙酮，こ臆，こ醇，2-丙醇，庚烷，甲基叔丁基醚，こニ醇ニ甲醚，甲苯，丙酮和庚烷的混合液，丙酮和环己烷的混合液，丙酮和异辛烷的混合液，丙酮和ニ甲苯的混合液，こ腈和水的混合液，こ醇和水的混合液，2-丙醇和水的混合液，2-丙醇和庚烷的混合液，I, 4- ニ》*恶烷和庚烷的混合液，I, 4- ニ》·！烷、ニ甲基亚砜和庚烷的混合液或甲苯和庚烷的混合液中结晶而获得。
8.权利要求I的的晶形，其具有与表I所提供的那些參数基本一致的XRC单晶參数。
9.权利要求I的的晶形，其包含(a)处于如表2中所述的相对于晶胞原点的原子位置的ー个或多个原子，或(b)表3中所述的键长或键角。
10.权利要求I的的晶形，其具有依据式2的XRC单晶结构。
11.纯度为至少约99.5%的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
12.权利要求11的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯，其中所述纯度为至少约99.7%。
13.权利要求11的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯，其中所述纯度为至少约99.9%。
14.用作药物的权利要求1-10中任意ー项的结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或权利要求11-13中任意ー项的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
15.用于治疗癌症或涉及瘤细胞的其它病症的权利要求1-10中任意ー项的结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或权利要求11-13中任意ー项的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
16.用于治疗光线性角化病或光化性角化病的权利要求1-10中任意ー项的结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或权利要求11-13中任意ー项的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
17.用于治疗癌症的权利要求1-10中任意ー项的结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或权利要求11-13中任意ー项的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯，其中所述癌症为皮肤癌、黑素瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌或浅表性基底细胞癌。
18.用于治疗癌症的权利要求1-10中任意ー项的结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或权利要求11-13中任意ー项的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
19.药物组合物，其包含权利要求1-10中任意ー项的结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或权利要求11-13中任意ー项的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯以及ー种或多种可药用载体或介质。
20.适用于局部施用的如权利要求19中所要求的药物组合物。
21.制备包含结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯的药物组合物的方法，所述方法包括将结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯与可药用载体或介质组合。
22.制备结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯的方法，所述方法包括(a)将一定量的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯溶于溶剂或溶剂混合液中，(b)任选地加入水，(c)将该溶液冷却至大约巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯的总量不再溶解于该溶液的温度，和(b)通过过滤分离任何所形成的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯結晶。
23.权利要求22的方法，其中溶剂选自C1-C6直链或支链的烷基醇，诸如こ醇，和C2-C6直链或支链的烷基腈，诸如こ腈。
24.治疗癌症或涉及瘤细胞的其它病症的方法，所述方法包括将有效量的依据权利要求19的药物组合物施用于有需要的个体。
25.治疗光化性角化病的方法，所述方法包括将有效量的依据权利要求19的药物组合物施用于有需要的个体。
26.治疗浅表性基底细胞癌的方法，所述方法包括将有效量的依据权利要求19的药物组合物施用于有需要的个体。
27.治疗疣的方法，所述方法包括将有效量的依据权利要求19的药物组合物施用于有需要的个体，其中所述疣选自寻常疣、生殖器疣和肛周疣。
28.治疗光损伤的方法，所述方法包括将有效量的依据权利要求19的药物组合物施用于有需要的个体。
29.权利要求I的晶形，其为棒状。
30.权利要求I的晶形，其为无色。
31.权利要求29的晶形，其中所述棒状形式具有约O.3mmX约O. 05mmX约O. 05mm的 大小。
32.药物组合物，其用于局部应用至个体的治疗区域从而局部递送有效量的结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯来治疗治疗区域的皮肤障碍，所述药物组合物包含有效量的结晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯和可药用介质。
33.权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物是凝胶。
34.权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物是霜剂。
35.权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物是软膏剂。
36.权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物是混悬剂。
37.权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物是洗剤。
38.权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物是油膏剂。
39.权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物是香膏。
40.权利要求32-39中任意一项的药物组合物，其中所述皮肤障碍是光化性角化病。
41.权利要求32-39中任意一项的药物组合物，其中所述皮肤障碍是选自寻常疣、生殖器疣和肛周疣的疣。
42.权利要求32-39中任意一项的药物组合物，其中所述皮肤障碍是浅表性基底细胞癌。
全文摘要
本发明涉及巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的新的晶形，其制备方法及其应用。更具体而言，本发明涉及无定形的巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯(巨大戟二萜醇-3-当归酸酯,PEP005)至晶形的转换，所述晶形通过单晶X射线晶体学(XRC)、衰减全反射傅里叶变换红外(FTIR-ATR)光谱和差示扫描量热法(DSC)进行表征。
文档编号C07C67/52GK102844294SQ201180019318
公开日2012年12月26日 申请日期2011年4月18日 优先权日2010年4月16日
发明者S·M·奥格布尔内 申请人:利奥制药有限公司