专利名称：用于治疗过度增殖性病症和与血管发生相关的疾病的氨基醇取代的2,3-二氢咪唑并[1,2 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及如本文所描述和定义的芳基氨基醇取代的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉(下文称作“通式(I)的化合物”)、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体、包含所述化合物的药物组合物和组合、以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病、特别是过度增殖性和/或血管发生病症的药物组合物的用途。
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背景技术：
最近十年，开发以活性异常蛋白激酶为靶点的抗癌药物已获得许多成功。除了蛋·白激酶的作用之外，对于关键性调节第二信使的产生，脂质激酶也起到重要作用。PI3K脂质激酶家族产生结合并激活多种细胞靶点的3’-磷酸肌醇，从而引发广泛的信号转导级联(Vanhaesebroeck 等,2001; Toker, 2002; Pendaries 等,2003; Downes 等,2005)。这些级联最终在多种细胞过程中引起变化，这些过程包括细胞增殖、细胞存活、分化、小泡转运、转移和趋化性。根据在结构和底物选择性两方面的差异，PI3K可分为三种不同类型。而PI3K家族II类成员涉及调节肿瘤的生长(Brown&hepard, 2001; Traer等，2006)，大部分研究集中于 I 类酶及其在癌症中的作用(Stauffer 等· , 2005; Stephens 等，2005; Vivanco&Sawyers,2002; Workman, 2004; Chen 等,2005; Hennessy 等,2005; CulIy 等，2006)。根据蛋白质亚基组成的差异，I类PI3K已传统地分为两个不同亚类。14类？131(包括催化性的PllO催化亚基(pllO α，β或δ)，其与Ρ85调节性亚基家族成员之一形成异二聚体。相比之下，^类？131(催化性亚基(ρΙΙΟγ)和不同的PlOl调节性亚基形成异二聚体(由 Vanhaesebroeck&Waterfield, 1999;Funaki 等，2000;Katso 等，2001 综述)。这些蛋白质的C-末端区包含与蛋白激酶远缘同源的催化结构域。PI3KY结构相似于14类pllO,但是缺少N-末端p85结合部位(Domin&Waterfield, 1997)。虽然整体结构相似，催化性PllO亚基之间的同源性是低至中等程度。PI3K同工型之间的最高同源性是在激酶结构域的激酶袋。14类？131(同工型由它们的p85调节性亚基结合活化的受体酪氨酸激酶(RTK)(包括H)GFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R和Met)，或结合酪氨酸磷酸化的衔接蛋白(如Grb2、Cbl、IRS-I或Gabl)，结果是刺激脂质激酶活性。已表明结合活化型ras致癌基因，激活了 ρΙΙΟβ和P丨I <)y同工型脂质激酶的活性(Kodaki等，1994)。实际上，这些同工型的致癌活性可能有赖于结合ras (Kang等，2006)。相比之下，凭借Akt的组成性活化，pllO α和P Π同工型不依赖于结合ras而显示出致癌活性。I 类 PI3K 催化由 PI (4，5)P2 [PIP2]至 PI (3，4，5)P3[PIP3]的转化。凭借 PI3K 而生成的PIP3影响到调节和协调细胞增殖的生物终点、细胞存活、分化和细胞转移的多种信号转导过程。PIP3与含有血小板-白细胞C激酶底物同系(PH)结构域的蛋白质结合，包括磷酸肌醇依赖性激酶、PDKl和Akt原癌基因产物，将这些蛋白定位于活跃的信号转导区而且还直接促成 它们的活化(Klippel 等，1997; Fleming 等，2000; Itoh&Takenawa, 2002; Lemmon, 2003)。TOKl和Akt的这种共定位促进Akt的磷酸化和活化。Akt羧基末端Ser473的磷酸化促使 Akt 活化环中 Thr3ci8 憐酸化(Chan&Tsichlis, 2001; Hodgekinson 等，2002; Scheid等，2002; Hresko等，2003)。一旦有活性，Akt磷酸化并调节直接影响细胞周期进展及细胞存活的多种调节性激酶途径。Akt活化的许多效应是由它对途径的负调节作用介导的，这些途径影响细胞存活并且在癌中通常是失调的。通过调节细胞凋亡和细胞周期机制的组成部分，Akt促进肿瘤细胞存活。Akt是磷酸化和钝化促凋亡BAD蛋白的几个激酶之一(del Paso等，1997; Pastorino等，1999)。Akt通过磷酸化胱天蛋白酶9的Ser196阻断细胞色素C依赖性胱天蛋白酶的活化，还可以促进细胞存活(Cardone等，1998)。Akt在几个水平上影响基因转录。由Akt介导的MDM2 E3泛素连接酶Ser166和Ser186的磷酸化有助于MDM2的核输入和泛素连接酶复合体的形成和活化。核MDM2靶向p53肿瘤抑制基因使其降解，这一过程可被LY294002阻断(Yap等，2000; Ogarawa等，2002)。MDM2对p53的负调节负面地影响由p53调节的促凋亡基因(如Bax、Fas、PUMA和DR5)、细胞周期抑制因子、p21Gipl和PTEN肿瘤抑制基因的转录(Momand等，2000; Hupp等，2000;Mayo等，2002; Su等，2003)。相似地，由Akt介导的Forkhead转录因子FKHR、FKHRL和AFX的磷酸化(Kops等，1999; Tang等，1999)促使它们结合14_3_3蛋白并且由细胞核输出至细胞溶质(Brunet等，1999)。Forkhead活性的这种功能失活也影响促凋亡基因和促血管生成基因的转录，包括Fas配体(Ciechomska等，2003)、促凋亡Bcl_2家族成员Bim(Dijkers等，2000)和血管生成素(Ang-I)拮抗物Ang-2 (Daly等，2004)的转录。Forkhead转录因子调节细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)抑制因子p27Kipl的表达。确实已证明PI3K抑制剂诱导p27Kipl表达而引起Cdkl抑制、细胞周期停滞和凋亡。据报道Akt也磷酸化ρ21αρ1 (在Thr145)和p27Kipl (在Thr157)，促进它们与14_3_3蛋白的结合，引起细胞核输出和胞质滞留，阻止它们抑制细胞核Cdk (Zhou等,2001; Motti等,2004; Sekimoto等,2004)。除了这些效应以外，Akt憐酸化IKK (Romashkova&MakaroV, 1999)导致IkB的憐酸化和降解，以及随后的NF K B细胞核转移，引起存活基因如IAP和Bcl-X^的表达。PI3K/Akt途径也通过JNK和p38mpK MAP激酶(与凋亡的诱导有关)而与凋亡的抑制有关系。据推测，Akt是通过磷酸化和抑制两个JNK/p38调节激酶，即凋亡信号调节激酶 I (ASKl) (Kim 等，2001: Liao&Hung, 2003; Yuan 等，2003)和混合谱系激酶 3 (MLK3)(Lopez-Ilasaca 等,1997; Barthwal 等,2003; Figueroa 等,2003)，来抑制 JNK 和 p38mpK 的信号转导。在用细胞毒剂处理的肿瘤中观察到诱导的p38MPK活性，这对于诱导细胞死亡的那些药剂是必要的(由01 son&HalIahan综述，2004)。因此，PI3K途径抑制剂可能促进共给药的细胞毒性药物的活性。PI3K/Akt信号转导的另一作用涉及通过调节糖原合酶激酶3(GSK3)的活性来调节细胞周期进程。在休眠细胞中GSK3的活性提高，在其中它磷酸化细胞周期蛋白D1的Ser286，靶向泛素化和降解的蛋白(Diehl等，1998)并且阻止进入S期。Akt通过磷酸化Ser9抑制GSK3活性(Cross等，1995)。这导致细胞周期蛋白D1水平的提高而促进细胞周期进程。经由激活wnt/β-连环蛋白信号转导途径，GSK3活性的抑制还影响到细胞增殖(Abbosh&Nephew,2005;Naito 等,2005;WiIker 等,2005;Kim 等,2006;Segrelles等，2006) o Akt介导的GSK3磷酸化导致β -连环蛋白的稳定化和核定位,这继而致使c_myc和细胞周期蛋白Dl ( β -联蛋白/Tcf途径的靶标)的表达增强。虽然ΡΙ3Κ信号转导被许多与致癌基因和肿瘤抑制都相关的信号转导网络利用，ΡΙ3Κ及其活性与癌症直接相关。在膀胱和结肠肿瘤以及细胞系中，已观察到PllOa和ρΠΟβ同工型二者的过量表达，并且通常过量表达与增强的ΡΙ3Κ活性有关系(B6nistant等，2000)。据报道在卵巢和宫颈肿瘤、肿瘤细胞系以及肺鳞状细胞癌中过量表达|)Π0Ρ。在宫颈和卵巢肿瘤细胞系中，PllOa的过量表达与增强的ΡΙ3Κ活性有关(Shayesteh等，1999;Ma等，2000)。在结肠直肠癌中已观察到增强的ΡΙ3Κ活性(Phillips等，1998)并且在乳腺癌中已观察到表达增强(Gershtein等，1999)。近几年，已在许多癌症中确定编码pllOa (PIK3CA)基因的体细胞突变。至今收集的数据表明，在约32%的结肠直肠癌(Samuels等，2004; Ikenoue等，2005)、18-40%的乳腺 癌(Bachman 等,2004;Campbell 等,2004;Levine 等,2005;Saal 等,2005;Wu 等,2005)、27% 的成胶质细胞瘤(Samuels 等，2004;Hartmann 等，2005, Gallia 等，2006) >25% 的胃癌(Byun 等，2003; Samuels 等，2004; Li 等，2005)、36% 的肝细胞癌(Lee 等，2005) ,4-12% 的卵巢癌(Levine 等，2005; Wang等，2005)、4% 的肺癌(Samuels 等，2004;ffhyte&Holbeck, 2006)以及可达40%的子宫内膜癌(Oda等，2005)中，PIK3CA是突变的。据报道在少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤和甲状腺瘤中PIK3CA发生突变(Broderick等，2004;Garcia-Rostan等，2005)。根据观察到的突变高频率，PIK3CA是与癌症相关的最经常突变的两个基因之一，另一个是K-ras。大于80%PIK3CA突变集中在蛋白质的两个区域内，即螺旋(E545K)结构域和催化(H1047R)结构域。生化分析和蛋白表达研究表明两种突变都导致组成性PllO α催化活性增强并且实际上是致癌的(Bader等，2006;Kang等，2005; Samuels 等，2005; Samuels&Ericson, 2006)。最近，已报道 PIK3CA 基因敲除小鼠的胚胎成纤维细胞不足以从各种生长因子受体(IGF-1、胰岛素、TOGF、EGF)向下游传导信号，并且抵抗由多种致癌RTK (IGFR、野生型EGFR和体细胞激活性突变体EGFR、Her2/Neu)引起的转化(Zhao等，2006)。体内PI3K的功能研究已表明，在裸小鼠中由SiRNA介导的对ρΙΙΟβ的负调节抑制Akt磷酸化和HeLa细胞肿瘤的生长(Czauderna等，2003)。在相似的实验中也表明，在体内和体外由siRNA-介导的对ρΙΙΟβ的负调节抑制神经胶质肿瘤细胞的生长(Pu等，2006)。显性负调控ρ85调节性亚基对ΡΙ3Κ功能的抑制可以阻断细胞分裂和细胞转化(Huang等，1996;Rahimi等，1996)。在许多肿瘤细胞中也已确认，在编码PI3K的调节性亚基ρ85α和Ρ85β的基因中发生的一些体细胞突变导致脂质激酶活性增强(Janssen等,1998; Jimenez 等,1998; Philp 等，2001; Jucker 等，2002; Shekar 等,2005)。在体外中和PI3K抗体也阻断细胞分裂并且可以诱导凋亡(Roche等，1994:Roche等，1998;B6nistant等，2000)。利用PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素进行的体内原理验证研究证明，对PI3K信号转导的抑制减缓肿瘤的生长(Powis等,1994; Shultz等,1995; Semba等，2002;Ihle 等，2004)。I类PI3K活性的过量表达，或它们脂质激酶活性的激发，与对靶向疗法(如伊马替尼和曲妥珠单抗)和细胞毒性化学疗法以及放射治疗的抗性有关(West等，2002;Gupta等,2003; Osaki 等,2004; Nagata 等,2004; Gottschalk 等,2005; Kim 等,2005)。已表明在前列腺癌细胞中，PI3K的激活导致多药耐性相关蛋白-I(MRP-I)的表达以及随后对化学治疗抗性的诱导(Lee等，2004)。PTEN肿瘤抑制基因编码PI (3) P磷酸酶，是人类癌症中最常见的灭活基因之一，这一发 现进一步突出PI3K信号转导在肿瘤发生中的重要性(Li等，1997，Steck等，1997;Ali等，1999; Ishii 等，1999)。PTEN 使 PI (3，4，5) P3 去磷酸化成 PI (4，5) P2,从而拮抗 PI3K-依赖性信号转导。在含有无功能活性PTEN的细胞中，PIP3水平增高，PI3K信号转导的活性水平高(Haas-Kogan等，1998;Myers等，1998; Taylor等，2000)，增殖潜力提高，并且对促凋亡刺激的敏感度降低(Stambo I i c等，1998)。PTEN功能的复原抑制P13K信号转导(Taylor等，2000)，抑制细胞生长并且复原细胞对促凋亡刺激的敏感度(Myers等，1998; Zhao等，2004)。相似地，在缺乏功能性PTEN的肿瘤中，PTEN功能的恢复抑制体内肿瘤生长(Stahl等，2003; Su等，2003; Tanaka&Grossman, 2003)并且使细胞对细胞毒剂敏感(Tanaka&Grossman, 2003)。向I类PI3K的信号转导输入多种多样并且可以通过遗传分析来推断。因此，在PllOa-缺陷型鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中，在受到典型的受体酪氨酸激酶(RTK)配体(例如EGF、胰岛素、IGF-I和PDGF)刺激时，AKT的活化受损(Zhao等，2006)。然而，MEF (其中ρΙΙΟβ被去除或被ρΙΙΟβ的激酶失活等位基因代替)通过RTK正常应答生长因子刺激(Jia等，2008)。相反，对于应答GPCR配体(例如LPA)的AKT活化，pi 10 β催化活性是必需的。因此，PllOa似乎在经典的RTK信号转导中承载着大部分ΡΙ3Κ信号，并且是肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管发生和代谢的原因，然而，PllO β介导从丝裂原和趋化因子的GPCR信号转导，并因此调节肿瘤细胞增殖、代谢、炎症和侵润(Vogt等，2009; Jia等，2009)。编码ρΙΙΟβ的基因的突变在肿瘤中很少见，但是已在很多肿瘤中发现了 ΡΙ3Κβ的扩增(B6nistant等2000; Brugge等，2007)。重要的是,PTEN缺陷驱动的小鼠前列腺肿瘤模型显示，PllOa的去除对肿瘤发生没有影响(Jia等，2008)。此外，在具有ρΙΙΟβ但无PllOa的PTEN缺陷型人癌细胞系(例如PC_3、U87MG和ΒΤ549)中抑制AKT的下游活化、细胞转化以及PTEN缺陷细胞和肿瘤异种移植物的生长(Wee等，2008)。遗传学研究已表明，PllO β的激酶活性在PTEN缺失导致的细胞转化中是必要的。例如，回加激酶失活pllO β而不是其野生型对应物减少了已耗竭内源性P110 β的PTEN缺陷型PC3细胞的集落形成(focus formation) (Wee等，2008)。这些研究证明，PTEN缺陷肿瘤细胞依赖于pllO β及其对于信号转导和生长的催化活性。肿瘤抑制基因PTEN的遗传学改变常见于许多癌症中(Liu等，2009)，例如子宫内膜癌(43%)、CRPC(35-79%)、胶质瘤(19%)和黑素瘤(18%)。在子宫内膜癌的情况中，确认了共存的PIK3CA和PTEN遗传改变(Yuan&Cantley，2008)。除突变外，还发现了多种分子机制导致的PIK3CA扩增和PTEN功能丧失。例如，分别在30-50%和35-60%的胃癌患者中发现了 PIK3CA扩增和PTEN功能丧失，但据报道，PIK3CA和PTEN突变各自小于7%(Byun等,2003; Oki 等,2006; Li 等，2005; Sanger Database)。虽然部分肿瘤类型仅依赖于PI3Kci信号转导，但是其他肿瘤依赖于ΡΙ3Κβ信号转导或ΡΙ3Κα和ΡΙ3Κβ信号转导二者的组合。因此，仍需要能够抑制ΡΙ3Κα和β两种靶点的平衡的ΡΙ3Κ α/β抑制剂。WO 2008/070150 (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft)涉及 2，3_ 二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物、包含此类化合物的药物组合物以及此类化合物或组合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制和治疗与PI3K活性有关的疾病的用途，特别是用于治疗过度增殖性和/或血管发生病症的用途。所述化合物显示对PI3K α的活性高于对ΡΙ3Κ β的活性(更低的IC50)。但是，上述背景技术没有记载如本文权利要求中所描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的本发明通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物。上述背景技术也没有显示如本发明的通式(I)的化合物所显示的药理学活性。现已发现如本文所描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的所述本发明的化合物具有令人惊讶的有利性质，这构成了本发明的基础本发明的化合物显示如本文生物学部分所表明的对于磷脂酰肌醇-3-激酶α -亚型和β -亚型的令人惊讶的平衡的活性，这由ΡΙ3Κ β IC50/PI3Ka IC50的比值表明。·
本发明的化合物，包括其盐、其代谢产物、其溶剂合物、其盐的溶剂合物、其水合物及其立体异构形式，具有抗增殖活性，并因此可用于预防或治疗与过度增殖有关的病症具体地，所述本发明的通式(I)化合物因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由PI3K途径介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
发明内容
本发明的一个实施方案包括具有通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物
N—^
0\r r2/^-o
(I)其中R1 表示-(CH2) n- (CHR4) - (CH2) m_N (R5) (R5 ’)；
R2表示具有以下结构的杂芳基
权利要求
1.通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物
2.权利要求I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中 R1 表示-(CH2) n- (CHR4) - (CH2) m-N (R5) (R5 ’)； R2表示具有以下结构的杂芳基
3.权利要求I或2的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中 R1 表示-(CH2) n- (CHR4) - (CH2) m-N (R5) (R5 ’)； R2表示具有以下结构的杂芳基
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其选自 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2S)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N- [8- ({(2R) -3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -2-羟基-3- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]辛-3-基)丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-{8-[2-羟基-3-(硫代吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3-(氮杂环丁烷-I-基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-{8-[3-( 二甲基氨基)-2-羟基丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3-(氮杂环丁烷-I-基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N- [8- ({(2R) -3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 .6-氨基-N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺 . 6-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 .2-氨基-N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺 .2-氨基-N- [8- ({(2R) -3-[ (2R, 6S) -2，6- 二甲基吗啉 _4_ 基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 .2-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-轻基-3- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)丙基]氧基}-7_甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐.2-氨基-N- (8- {[ (2R) -3- ( 二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 N- [8- ({(2R) -3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3-(氮杂环丁烷-I-基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 .2-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噁唑-5-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺。
5.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其选自N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N- [8- ({(2R) -3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基吗啉-4-基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]辛_3_基)丙基]氧基}_7_甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺N- (8- {[ (2R) -3-(氮杂环丁烷-I-基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3-(氮杂环丁烷-I-基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二丙-2-基氨基)-2-羟基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 2-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-轻基-3- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)丙基]氧基}-7_甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)_1，3-噁唑-5-甲酰胺。
6.权利要求I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中 R1 表示-(CH2) n- (CHR4) - (CH2) m-N (R5) (R5 ’)；R2表示具有以下结构的杂芳基
7.权利要求I或6的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是生理可接受的盐、或者它们的混合物，其中 R1 表示-(CH2) n- (CHR4) - (CH2) m-N (R5) (R5 ’)； R2表示具有以下结构的杂芳基
8.权利要求1、6或7中任一项的化合物，其选自 6-氨基-N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺 6-氨基-N- (8- {[ (2S) -2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 6-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 2-氨基-N-{8-[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺 2-氨基-N- (8- {[ (2S) -2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 2-氨基-N- [8- ({(2R) -3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基吗啉 _4_ 基]-2-羟基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 2-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-轻基-3- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)丙基]氧基}-7_甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐2-氨基-N- (8- {[ (2R) -3- ( 二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺。
9.权利要求1、6、7或8中任一项的化合物，其为 2-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-轻基-3- (8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. I]羊-3-基)丙基]氧基}-7_甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐。
10.制备权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(XI)的中间体化合物
11.权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
12.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。
13.药物组合，其包含 -权利要求1-9中任一项的一种或多种通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物；以及 -一种或多种选自以下的药剂紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹龙(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone);米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5_氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷;Ara-C ；2-氯-2'-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；钼衍生物，例如顺钼或卡钼；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤和利妥昔单抗。
14.权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
15.权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。
16.权利要求11、14或15的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)途径介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
17.通式(XI)的化合物
18.权利要求17的通式(XI)的化合物用于制备权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物的用途。
全文摘要
本发明涉及新的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、包含此类化合物的药物组合物以及这些化合物或组合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制和治疗与磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)活性有关的疾病的用途，特别是用于治疗过度增殖性和/或血管发生病症的用途。
文档编号C07D487/04GK102906094SQ201180023122
公开日2013年1月30日 申请日期2011年11月8日 优先权日2010年11月11日
发明者W·斯科特, 刘宁姝, M·默维斯, A·哈格巴尔特, U·门宁, U·伯默 申请人:拜耳知识产权有限责任公司