专利名称：曲马多和昔布类(Coxibs)的共晶体的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含曲马多(曲马朵，tramadol)和塞来昔布(塞来考昔,celecoxib)的共晶体的口服药物组合物、其制备方法及其作为药物，更具体而言，用于治疗疼痛的用途。
背景技术：
疼痛为在功能上已分类为感官分量、自主分量、动作分量及情感分量的复杂反应。感官方面包括关于刺激位置及强度的信息，同时适应分量可视为内源性疼痛调节的活化和对于逃逸反应的动作计划。情感分量似乎包括评估疼痛不适性及刺激威胁以及由疼痛刺激的记忆及情形触发的负面情绪。
一般而言，疼痛病状可分成慢性及急性。慢性疼痛包括神经源性疼痛(神经病变性疼痛)及慢性发炎性疼痛(例如关节炎)、或未知病源的疼痛(如纤维肌痛)。急性疼痛通常在非神经组织损伤(例如由手术或炎症所致的组织损伤)或偏头痛后发生。已知许多药物适用于治疗或控制疼痛，包括类鸦片(阿片样物质，opioid)，而吗啡衍生物适用于治疗人类的中度至重度、慢性和急性疼痛。通过其对吗啡受体(优选为μ_受体)的作用获得镇痛效应。在经口给药时显示极佳结果的吗啡衍生物之一为曲马多。曲马多，其化学名称为2- ( 二甲基胺基甲基)-I-(3-甲氧基苯基)环己醇，具有下式
权利要求
1.一种药物组合物，包含(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布的(1:1)共晶体以及至少一种溶解性增强聚合物。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其中所述溶解性增强聚合物选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或其他亲水性聚合物，如共聚维酮、聚维酮、泊洛沙姆、环糊精、聚乙二醇及月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优先选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮或泊洛沙姆的其他亲水性聚合物。
3.根据权利要求I或2中任一项所述的药物组合物，其中所述溶解性增强聚合物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
4.根据权利要求I或2中任一项所述的药物组合物，其中所述溶解性增强聚合物为共聚物共聚维酮。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中使用的所述溶解性增强聚合物的含量为2重量％至50重量％之间，优选为8重量％至12重量％之间或约8重量％。
6.根据权利要求I至5中任一项所述的药物组合物，其以选自片剂、粉末胶囊、或通过干式造粒加以配制、浆液以及干式碾压的形式，优选以片剂形式，最优选以可通过直接压缩工艺制造获得的片剂形式。
7.根据权利要求I所述的药物组合物，其以可通过直接压缩工艺获得的包含(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布(1:1)的共晶体及至少一种溶解性增强聚合物的片剂形式。
8.根据权利要求I至7中任一项所述的药物组合物，进一步包含至少一种表面活性聚合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述表面活性聚合物选自微胶囊化聚山梨醇酯80、微胶囊化聚氧乙烯40-氢化蓖麻油以及月桂基硫酸钠。
10.根据权利要求I至9中任一项所述的药物组合物，包含至少一种其他药学上可接受的赋形剂，如填充剂、崩解剂和/或润滑剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述填充剂选自糖类，诸如木糖醇、山梨醇、异麦芽糖、赤藓醇、蔗糖、果糖、右旋糖，最优选经喷雾干燥的甘露醇和乳糖家族或选自不溶性填充剂，如磷酸钙、碳酸钙或微晶纤维素，如MCC 102 (90 μ m)和MCC 200 (200 μ m)或诸如硅化微晶的其他化合物或含有微晶纤维素、胶态二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和反丁烯二酸硬脂基钠的组合物，优先选自糖类，诸如木糖醇、山梨醇、异麦芽糖、赤藓醇、蔗糖、果糖、右旋糖，最优选经喷雾干燥的甘露醇和乳糖家族或选自微晶纤维素，最优先选自经喷雾干燥的甘露醇和微晶纤维素。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自反丁烯二酸硬脂基酯、硬脂酸镁、滑石、亲水性气相二氧化硅，优先选自反丁烯二酸硬脂基酯及滑石；和/或 其中所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、淀粉、波拉克林钾、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钙、海藻酸，优选为交联聚维酮。
13.根据权利要求I至12中任一项所述的药物组合物，其中所述(外消旋)_曲马多盐酸盐和塞来昔布(I: I)的共晶体的特征在于其显示在以下各处具有峰[2 Θ ]的粉末X-射线衍射图-J. 1、9· 3,10. 2,10. 7,13. 6,13. 9,14. 1,15. 5,16. 1,16. 2,16. 8,17. 5,18. 0,19. O、·19. 5,19. 9,20. 5,21. 2,21. 3,21. 4,21. 8,22. 1,22. 6,22. 7,23. 6,24. 1,24. 4,25. 2,26. I、·26. 6,26. 8,27. 4,27. 9,28. 1,29. 1,29. 9,30. 1,31. 1,31. 3,31. 7,32. 5,32. 8,34. 4,35. O、·35. 8、36. 2和37. 2[° ]，其中所述2Θ值使用铜辐射(CuKa i 1.54060 Α)获得；和/或 其中所述(外消旋)_曲马多盐酸盐和塞来昔布(I: I)的共晶体的特征在于其显示在以下各处具有吸收带的傅立叶变换红外图样3481. 6 (m) ,3133. 5 (m) ,2923. O (m) ,2667. 7 (m)、·1596. 0(m)、1472· 4(m)、1458· O (m) ,1335. I (m) ,1288. 7 (m)、1271. 8 (m) ,1168. 7 (s)、·1237. 3 (m) ,1168. 7 (s)、1122. 6 (s)、1100. 9 (m)、1042. 2 (m)、976· 8(m)、844· 6(m) ,820. I (m)、·786. 5 (m) ,625. 9 (m) cm-1 ;和 / 或 其特征在于所述(外消旋)_曲马多盐酸盐和塞来昔布(1:1)的共晶体具有以下尺寸的斜方晶单位晶胞
14.一种用于制造根据权利要求I至13中任一项所述的口服药物组合物的方法，包括以下步骤 (a)掺混所述(外消旋)_曲马多盐酸盐-塞来昔布(1:1)的共晶体与至少一种溶解性增强聚合物以及可选地一种或多种填充剂、崩解剂或表面活性聚合物或其任何组合； (b)可选地添加至少一种润滑剂； (c)将来自步骤(a)的所述掺混物或来自步骤(b)的所述经润滑掺混物直接压缩成片剂。
15.根据权利要求I至13中任一项所述的药物组合物，其用于治疗疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经源性疼痛、感受伤害性疼痛、轻度及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化相关的疼痛、异常疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变和骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、冻肩症或坐骨神经痛。
全文摘要
本发明涉及包含曲马多(tramadol)和塞来昔布(celecoxib)的共晶体的口服药物组合物、其制备方法及其作为药物，更具体而言，用于治疗疼痛的用途。
文档编号C07C59/64GK102946871SQ201180026578
公开日2013年2月27日 申请日期2011年6月3日 优先权日2010年6月4日
发明者路易斯·佐勒兰扎尼, 阿尔贝特·法利韦内阿尔迪亚 申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司