专利名称：新型酰胺衍生物及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及对MMP-9产生显示出选择性抑制作用的新型酰胺衍生物及其制药用途。
背景技术：
基质金属蛋白酶(MMPs)是在生物体内的结缔组织分解中发挥重要作用的酶组。MMPs的活性由以下各步骤控制1)通过基因表达产生潜在酶(proMMP)，2)proMMP的激活，3)由作为活性酶抑制剂的TMP抑制活性。MMP包括恒常(hemostatic)型和诱导型两种类型，前者包括MMP-2和MMP-14，后者包括多种MMPs，如MMP_1、3、9、13等。具体而言，已经确认了 MMP-9在风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)中产生或表达亢进，并且暗示了 MMP-9与这些病状有关[Ann.Rheum. Dis.,第 58 卷，第 691-697 页(1999)(非专利文献 I)；J. Clin. Invest.,第 92 卷,第179-185 页(1993)(非专利文献 2) ；Arthritis Rheum.，第 46 卷，第 2625-2631 页(2002)(非专利文献 3);Lancet Neurol.,第 2 卷,第 747-756 页(2003)(非专利文献 4);ArthritisRheum ,第 50 卷，第 858-865 页(2004)(非专利文献 5);Journal of Leukocyte Biology,第79卷，第954-962页(2006)(非专利文献9)]。此外，由MMP敲除小鼠的研究表明，MMP-9与癌症的形成和进展相关，并且MMP-9在关节炎和关节破坏的进展中发挥重要作用[J. Natl. Cancer Inst.,第94卷,第1134-1142页(2002)(非专利文献6);J. Immunol.，第169卷，第2643-2647页(2002)(非专利文献7)]。另一方面，MMP-2显示出抗炎作用，并且据认为其作用机制是MCP-3等的分解[Science，第289卷，第1202-1206页(非专利文献8)]。因此，不影响MMP-2产生但选择性抑制MMP-9产生的药物可期望作为新的治疗药物。JP-A-2004-359657 (专利文献I)公开了作为抑制MMP-9产生的药物的来普霉素(leptomycin) B及其衍生物。[文献列表][专利文献]专利文献I JP-A-2004-359657[非专利文献]非专利文献I Ann. Rheum. Dis ，第 58 卷，第 691-697 页(1999)非专利文献2 J. Clin. Invest.，第 92 卷，第 179-185 页(1993)非专利文献3 =Arthritis Rheum.，第 46 卷，第 2625-2631 页(2002)非专利文献4 Lancet Neurol.,第 2 卷,第 747-756 页(2003)非专利文献5 Arthritis Rheum.,第 50 卷,第 858-865 页(2004)非专利文献6 :J. Natl. Cancer Inst ,第 94 卷,第 1134-1142 页(2002)非专利文献7 J. Immunol.，第 169 卷，第 2643-2647 页(2002)非专利文献8 :Science，第 289 卷，第 1202-1206 页(2000)
非专利文献9 :Journal ofLeukocyte Biology,第 79 卷,第 954-962 页(2006)
发明内容
本发明要解决的问题本发明的课题是提供一种新型小分子量化合物，其抑制诱导型MMP、尤其是MMP-9的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)。 解决问题的手段鉴于上述课题，本发明人已经进行了广泛的研究，力图找到对MMP-9的产生显示出抑制作用的小分子量化合物。结果，他们已经发现本发明的酰胺衍生物抑制诱导型MMP、尤其是MMP-9的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)，从而完成本发明。因此，本发明如下描述。[I]由下式(I)表示的酰胺衍生物或其可药用的盐，
R
O
R0—N—W—AJr^/
V入 I
Tl」_R3 (!)
R2其中A为含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子的5兀杂亚芳基、亚苯基或由下式表示的6元杂亚芳基，
Z5其中Z4、Z5、Z6和Z7各自为碳原子或氮原子，这些亚苯基和杂亚芳基可任选地被I个、或者相同或不同的2个或3个取代基取代，所述取代基选自齒原子；羟基；硝基；氰基；巯基；可任选地被氨基取代的C1-C6烷基，其中所述氨基可任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；c2-c6链烯基；c2-c6炔基；可任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C3-C6环烷基；可任选地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；可任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；可任选地被氨基取代的C1-C6烷氧基，其中所述氨基可任选地被C1-C6烷基、齒原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；C2-C7酰氧基K1-C6烷硫基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代K1-C6烷基亚磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代K1-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；c3-c6环烷硫基；c3-c6环烷基亚磺酰基；c3-c6环烷基磺酰基；任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基单取代或双取代的氨基；c2-c7酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基取代；氨基羰基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基(其中C1-C6烷基任选地被如下基团取代卤原子；羟基；氰基A-C6烷氧基；任选地被C1-C6烷基单取代或双取代的氨基；任选地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；或任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子)、C3-C6环烷基(其中C3-C6环烷基任选地被如下所示的取代基B取代)、C2-C7烷氧羰基、任选地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基、任 选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基(其含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子)、或任选地被如下所示的取代基B取代的非芳香族杂环基团(其含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7个成环原子)单取代或双取代K1-C6烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基取代；C3-C6环烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基取代；非芳香族杂环基团，其含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7个成环原子，该非芳香族杂环基团任选地被卤原子、羟基、氧代、二氧代、C1-C6烷基(其任选地被氨基取代，所述氨基任选地被如下基团单取代或双取代=C1-C6烷基；卤原子；羟基K1-C6烷氧基；芳烷基，其中C6-Cltl芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6个碳原子；芳基烷氧基，其中C6-Cltl芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6个碳原子；杂芳基烷基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子，并且烷基部分含有1-6个碳原子；或者杂芳基烷氧基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子，烷基部分含有1-6个碳原子)、C1-C6烷氧基(其任选地被氨基取代，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代)、或C2-C7酰基取代；被非芳香族杂环基团取代的羰基，该非芳香族杂环基团至少含有一个氮原子以及0-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且含有3-7个成环原子，所述非芳香族杂环基团任选地被如下所示的取代基B取代(其中所述羰基键合至非芳香族杂环基团的氮原子上)；以及R’-NH-CO-NH-(其中R’为任选地被卤原子取代的C1-C6烷基；任选地被卤原子取代的C3-C6环烷基；任选地被卤原子取代的非芳香族杂环基团，该非芳香族杂环基团含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7个成环原子；任选地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；或任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子)，这些亚苯基和杂亚芳基右边的键与羰基键合，左边的键与取代基W键合，R1为羟基；氰基；任选地被氨基取代的C1-C6烷基，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；c2-c6链烯基；c2-c6炔基；任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C3-C6环烷基；任选地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，其含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；任选地被氨基取代的C1-C6烷氧基，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；C2-C7烷氧基羰基；羧基A1-C6烷硫基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代K1-C6烷基亚磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代K1-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基单取代或双取代的氨基；c2-c7酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基取代；C1-C6烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基取代；或C3-C6环烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基取代，R2为齒原子；轻基；硝基；氰基；任选地被氨基取代的C1-C6烷基，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；c2-c6链烯基；c2-c6炔基；任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C3-C6环烷基； 任选地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，其含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子K1-C6烷硫基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代K1-C6烷基亚磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代K1-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基单取代或双取代的氨基；C2_C7酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基取代K1-C6烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基取代；或C3-C6环烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烧基取代，R3为氢原子；卤原子；羟基；硝基；氰基；任选地被氨基取代的C1-C6烷基，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；c2-c6链烯基；c2-c6炔基；任选地被齒原子、羟基或氨基取代的C3-C6环烷基；任选地被氨基取代的C1-C6烷氧基，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；c2-c7烷氧羰基；或羧基，R4\ R4b和R4e相同或不同，并且各自为氢原子、C1-C6烷基、氧代或C1-C6烷氧基，W为键、C「C6亚烷基或C3-C6环亚烷基，X为碳原子(R' R4b和R4e中的任意一者均可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代取代)或氮原子(当Y为键时，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物)，Y为键、羰基、C1-C6亚烷基、氧原子或-NH-，m 为 I 或 2，Z1、Z2和Z3相同或不同，并且各自为碳原子或氮原子，其中Z1、Z2和Z3不同时为氮原子，RlPRb相同或不同，并且各自为氢原子；任选地被氨基取代的C1-C6烷基，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C3-C6环烷基；任选地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；芳烷基，其中C6-C10芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6个碳原子；任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；杂芳烷基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子，并且烷基部分含有1-6个碳原子；甲酰基；C2-C7酰基；烷基羰基，其中C1-C6烷基部分被氨基取代，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；芳基羰基，其中C6-Cltl芳基部分被如下所示的取代基B取代；杂芳基羰基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；(2-(7烷氧羰基K1-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C3-C6环烷基磺酰基；氨基羰基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基单取代或双取代；c7-cn芳氨基羰基，其中芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代；杂芳氨基羰基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；氨磺酰基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基单取代或双取代；或羰基，其被非芳香族杂环基团取代，该非芳香族杂环基团含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7个成环原子，或者Ra和Rb与相邻的氮原子共同表示为任选地被如下所示的取代基B或氧代取代的杂芳基，该杂芳基含有1-2个氮原子、0-1个选自氧原子和硫原子的原子并且具有5个成环原子；任选地被如下所示的取代基B或氧代取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子且总是含有I个或更多个氮原子、并且具 有6-10个成环原子；任选地被如下所示的取代基B取代的饱和的非芳香族杂环基团，其含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子且总是含有I个或更多个氮原子、并且具有3-7个成环原子，或者为如下所示的含氮环状基团
(°)P0OO
) n ') n 、) n 、) n , ^^ I q其中，Z8为碳原子或氮原子，Z9为氮原子或氧原子，Zltl为碳原子、氮原子或氧原子，n为0、1、2或3,p为I或2,并且q为I或2,当A为五元杂亚芳基，或Z4、Z5、Z6和Z7中的任意两者或多者为氮原子，Z2为氮原子，并且Z1和Z3中的一者为碳原子、且另一者为氮原子，或W为C1-C6亚烷基或C3-C6环亚烷
基时，则所述含氮环状基团可以是如下所示的含氮环状基团，
0
1
O N--上述含氮环状基团可任选地被1-6个取代基取代，该取代基选自卤原子；羟基；氧代；任选地被氨基取代的C1-C6烷基，该氨基任选地被C1-C6烷基、齒原子、羟基、C1-C6烷氧基、芳基烷氧基(其中C6-Cltl芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6个碳原子)或杂芳基烷氧基(其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子，其烷基部分具有1-6个碳原子)单取代或双取代；任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C3-C6环烷基；任选地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；芳烷基，其中C6-Cltl芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分具有1-6个碳原子；任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有5-10个成环原子；杂芳基烷基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，所述杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有5-10个成环原子，并且烷基部分含有1-6个碳原子；任选地被氨基取代的C1-C6烷氧基，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；C2-C7酰基；烷基羰基，其中C1-C6烷基部分被氨基取代，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；芳基羰基，其中C6-Cltl芳基部分被如下所示的取代基B取代；c2-c7酰氧基；c2-c7烷氧基羰基；羧基K1-C6烷硫基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代K1-C6烷基亚磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代A-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基单取代或双取代的氨基；c2-c7酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基取代；氨基羰基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基单取代或双取代K1-C6烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C1-C6烷基取代；被非芳香族杂环基团取代的C1-C6烷基，其中该非芳香族杂环基团含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有3-7个成环原子，该非芳香族杂环基团部分任选地被氨基取代，该氨基任选地被C1-C6烷基、卤原子或吡咯烷基烷基(其中烷基部分含有1-6个碳原子)单取代或双取代；以及被非芳香族杂环基团取代的羰基，该非芳香族杂环基团含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有3-7个成环原子，该非芳香族杂环基团部分任选地被氨基或氨基羰基取代，其中所述氨基羰基的氨基部分任选地被C1-C6烷基、卤原子、羟基、C1-C6烷基、哌啶、哌嗪或吗啉单取代或双取代，此外，上述含氮环状基团的碳原子任选地与C3-C6环烷 烃或杂环形成螺环键，其中所述杂环含有I个或2个选自氮原子和氧原子的原子并具有3-6个成环原子，此外，在上述含氮环状基团所含有的原子中，可键合取代基的两个原子可任选地通过亚甲基、亚乙基或亚乙烯基键合而形成稠环或交联环，当式(I)为下面的化合物时，
权利要求
1.由下式(T)表示的酰胺衍生物或其可药用的盐，
2.根据权利要求I所述的酰胺衍生物或其可药用的盐，其中X为氮原子或N-氧化物，并且Y为键，其中所述N-氧化物中的氮原子被氧化。
3.根据权利要求I或2所述的酰胺衍生物或其可药用的盐，其中A为含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子的五元杂亚芳基、亚苯基、或由下式表示的六元杂亚芳基，
4.根据权利要求I至3中任意一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐，其中A为亚苯基或六元杂亚芳基。
5.根据权利要求I至4中任意一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐，其中RaS:C2-C7酰基；c2-c7烷氧基羰基K1-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；或被非芳香族杂环基团取代的羰基，其中该非芳香族杂环基团含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有3-7个成环原子，Rb为氢原子；任选地被氨基取代的C1-C6烷基，该氨基任选地被C1-C6烷基、齒原子、羟基或C1-C6烷氧基单取代或双取代；或C3-C6环烷基，其任选地被卤原子、羟基或氨基取代，或者1^和Rb与相邻的氮原子共同表示为如下所示的含氮环状基团
6.根据权利要求I至5中任意一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐，其中Ra和Rb与相邻的氮原子共同表示为如下所示的含氮环状基团，
7.根据权利要求I至6中任意一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐，其中W为键。
8.根据权利要求I至7中任意一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐，其中Z2和Z3为碳原子。
9.根据权利要求I至8中任一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐，其中R1为任选地被卤原子取代的C1-C6烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基；或任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C3-C6环烷基， R2为任选地被卤原子取代的C1-C6烷基；c2-c6链烯基；c3-c6炔基；或者任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C3-C6环烷基，并且 R3为氢原子適原子；任选地被卤原子取代Wc1-C6烷基；c2-c6链烯基；c2-c6炔基；或者任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C3-C6环烷基。
10.根据权利要求I至9中任意一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐，其中R4a、R4b和R4t:为氢原子。
11.[4-(3, 5- 二甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基][4-(1，I- 二氧代-I入6-异噻唑烧-2-基)-2-氟苯基]甲酮， [4-(5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基][6-(1，I-二氧代-1入6_异噻唑烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基]甲酮， I-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-羰基]-3-氟苯基}咪唑烷-2-酮，或者 I-{4-[4-(3，5- 二甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-羰基]-3-氟苯基}-3，5- 二甲基咪唑烷-2，4-二酮。
12.—种药物组合物，包含根据权利要求I至11中任意一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐、以及可药用的添加剂。
13.一种用于抑制MMP-9产生的药剂，包含根据权利要求I至11中任意一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐。
14.一种用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或炎症性肠病的药剂，包含根据权利要求I至11中任意一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐。
15.根据权利要求14所述的药剂，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化症或系统性红斑狼疮。
16.根据权利要求14所述的药剂，其中所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
17.一种用于预防和/或治疗骨关节炎的药剂，包含根据权利要求I至11中任意一项所述的酰胺衍生物或其可药用的盐。
全文摘要
本发明提供了一种新型的低分子量化合物，以及用于自身免疫性疾病或骨关节炎的预防/治疗药物，所述化合物抑制诱导型MMPs(尤其是MMP-9)的产生，而不是恒常型MMP-2的产生。酰胺衍生物或其可药用的盐如下式(I)表示其中各个符号如说明书中所定义。
文档编号C07D205/08GK102971291SQ20118003177
公开日2013年3月13日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年4月27日
发明者前田和宏, 远藤淳一, 多罗尾明子, 田代薰, 石渊正刚, 冰川英正 申请人:田边三菱制药株式会社