专利名称：用于调节wnt信号通路的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及调节Wnt信号通路的组合物和方法。背景Wnt基因家族编码一大类与Intl/Wntl原癌基因和果蚬(Drosophila)无翅(“Wg”)( 一种果蝇Wntl同源物)相关的分泌性蛋白(Cadigan等人(1997) Genes &Development 11:3286-3305)。Wnt在许多种组织和器官中表达并在许多发育进程中起主要作用，所述发育进程包括果蝇中的分节；线虫(C.elegans)中的内胚层发育；和哺乳动物的肢极性(limb polarity)的确立、神经管嵴的分化、肾形态形成、性别决定和脑发育(Parr,等人(1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4 :523-528)。Wnt 通路在动物发育中是主要的调节器，不管是胚胎形成期间还是在发育成熟的生物体中(Eastman，等人(1999)Curr Opin Cell Biol 11 :233-240 ;Peifer，等人(2000) Science287 :1606-1609)。Wnt信号通过七跨膜区受体的Frizzled(“Fz”)家族来传导(Bhanot等人(1996)Nature 382 :225-230)。Wnt配体与Fzd结合,并因此,活化细胞质蛋白质Disheveled (在人类和小鼠中的 Dvl-1、2 和 3) (Boutros，等人(1999)Mech Dev 83 :27-37)和磷酸化 LRP5/6。从而产生信号，其阻止犹餘(Armadillo)/ β (beta)-联蛋白(catenin)的磷酸化和降解,进而导致β-联蛋白的稳定(Perrimon(1994)CelI 76:781-784)。这种稳定是通过与轴蛋白(Axin)相关联的Dvl导致的(Zeng等人(1997)Cell 90 :181-192)，轴蛋白是一种与各种蛋白质包括GSK3、APC、CK1和β-联蛋白一起形成联蛋白破坏复合体的支架蛋白。无翅型(Wnt)Frizzled蛋白受体通路涉及重要的调节基因，该基因载有与原发癌相关的多态现象。在下游信号过程中，胞质β_联蛋白蓄积、转移至细胞核中，然后通过与其它转录因子复合来增强基因表达(Uthoff等人，Mol Carcinog, 31 :56-62 (2001))。在缺乏fct信号情况下，游离的胞质β_联蛋白被掺入到由轴蛋白、腺瘤性结肠息肉病(APC)基因产物和糖原合酶激酶(GSK)-3 β组成的复合体中。通过GSK-3 0的轴蛋白、APC和β_联蛋白的连结(Conjunctional)磷酸化表明泛素途径的和被蛋白酶体降解的β_ 联蛋白(Uthoff 等人，Mol Carcinog, 31 :56-62(2001) ;Matsuzawa 等人,MolCell, 7 915-926(2001))。Wnt/β-联蛋白信号在各种细胞类型中促进细胞存活，(Orford等人，JCellBiol, 146 :855-868(1999) ；Cox 等人，Genetics, 155 :1725-1740 (2000) ；Reya 等人，Immunity, 13 :15-24(2000) ；Satoh 等人，Nat Genet，24 :245-250 (2000) ；Shin 等人，Journal of Biological Chemistry,274 :2780-2785(1999) ;Chen 等人，J Cell Biol,152 :87-96(2001) ;Ioannidis 等人，Nat Immunol，2 :691-697 (2001))。据认为 Wnt 信号通路还与肿瘤形成和/或卩惡化相联系(Polakis等人，Genes Dev, 14 :1837-1851 (2000)；Cox 等人，Genetics, 155 :1725-1740(2000) ；Bienz 等人，Cell, 103 :311-320(2000) ；You等人，JCell Biol, 157 :429-440 (2002))。Wnt信号通路的异常活化与许多与c-Myc的过表达或扩增相关的人类癌症有关(Polakis等人，Genes Dev，14 :1837-1851 (2000) ；Bienz等人，Cell, 103 :311-320(2000) ;Brown 等人，Breast Cancer Res，3 :351-355 (2001) ；He等人，Science,281 :1509-1512(1998) ；Miller 等人，Oncogene,18 :7860-7872 (1999))。此外，c-Myc被鉴定为结直肠癌细胞中的β -联蛋白/Tcf的转录祀点之一(He等人，Science，281 :1509-1512(1998) ；de La Coste 等人，Proc Natl Acad Sci USA, 95 8847-8851(1998) ;Miller 等人，Oncogene，18 :7860-7872 (1999) ;You 等人，J Cell Biol,157 :429-440(2002))。 国际申请编号PCT/US2010/025813描述了 N-(杂)芳基，2_(杂)芳基-取代的乙酰胺类用作fct信号调节剂。因此，需要有调节Wnt信号通路的活性剂和方法，例如，具有作为fct抑制剂的功能活性的活性剂，从而治疗、诊断、预防和/或改善fct信号相关的障碍。此外，理想的候选药物应当以稳定、非吸湿性和易于制成制剂的物理形式存在。
发明内容
本发明涉及用于调节Wnt信号通路的组合物和方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于抑制fct信号通路、并且呈现出所需要的稳定性和溶解度的化合物。在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求I的化合物，其中A是
3.权利要求I或2的化合物，其中所述化合物为式(2)或其药学上可接受的盐
4.权利要求1-3中的任意一项的化合物，其中 X\X2>X3和X4是CR11 ;且X5、X6、X7和X8是CR12，或者X5、X6、X7和X8之一是N，其他的均是CR12 ;或者其中 X1、X2、X3和X4之一是N，其他的均是CR11 ;并且X5、X6、X7和X8均是CR12，或者X5、X6、X7和X8之一是N，并且其他的均是CR12 ;并且R11和R12均如权利要求2中所定义。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中所述化合物是式(2A)或其药学上可接受的盐
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中Z是未被取代的或被1-2个以下基团取代的苯基卤代基、氰基、C^6烷基、NR8RVL-C(O)Rw或-L-S(O)2Rw ;未被取代的或被C^6烷基或被NR8R9取代的吡啶基；未被取代的哌嗪基，或在所述哌嗪基中的-NH部分被-L-C(O) R10或-L-C(O)ORw取代；2_氧代-吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基； R8和R9独立地是氢或C^6烷基；或者，R8和R9连同NR8R9中的氮形成2-氧代-吡咯烷基； Rltl是C^6烷基；并且 L是价键。
7.权利要求1-6中的任意一项的化合物，其中Z是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。
8.权利要求1-7中的任意一项的化合物，其中X是CH或CR6;并且R6是卤代基、甲基或三氟甲基。
9.权利要求1-8中的任意一项的化合物，其中所述的化合物选自
10.具有式(3)的化合物或其药学上可接受的盐
11.权利要求10的化合物，其中
12.权利要求10或11的化合物，其中所述化合物选自
13.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-12的任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
14.权利要求1-12的任意一项中的化合物或其药物组合物用于抑制Wnt信号的用途。
15.权利要求1-12的任意一项的化合物或其药物组合物用于抑制豪猪基因的用途。
16.权利要求1-12的任意一项的化合物或其药物组合物的用途，其用于制备治疗fct-介导的障碍的药物，并任选与第二治疗剂组合；其中所述障碍是瘢痕瘤、纤维化、蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森病、黄斑囊样水肿、视网膜病、黄斑变性或与异常的fct信号活性相关的细胞增殖性障碍。
17.权利要求1-12中任意一项的化合物或其药物组合物的用途，其用于制备治疗细胞增殖性障碍的药物，并任选与第二治疗剂组合；其中所述障碍是选自以下的细胞增殖性障碍结肠直肠癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、脑肿瘤、维尔姆斯瘤、基底细胞癌、黑色素瘤、头颈癌、宫颈癌和前列腺癌。
18.组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-12的任意一项的化合物和一种化疗剂。
19.式(2A)化合物的制备方法，
全文摘要
本发明涉及用于调节Wnt信号通路的组合物和方法，使用具有式(1)和(3)的化合物其中A、B、Y和Z全部代表环，并且R1、R2、R3如本文所定义。
文档编号C07D237/08GK102958917SQ201180032354
公开日2013年3月6日 申请日期2011年6月28日 优先权日2010年6月29日
发明者成岱, 张国宝, 韩东, 高文奇, 潘世风, L·沈, R·R·莱勒蒂 申请人:Irm责任有限公司, 诺瓦提斯公司