专利名称：呋喃并吡啶衍生物的制作方法
呋喃并吡啶衍生物
背景技术：
本发明的目标是发现新的具有重要特性的化合物，尤其是可以用于制备药物的那些化合物。本发明涉及化合物和化合物在抑制、调控和/或调节由激酶(尤其是酪氨酸激酶)引起的信号转导中的用途，此外，还涉及包含这些化合物的药物组合物和该化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。因为蛋白激酶几乎调节每种细胞代谢过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，所以，它们是各种疾病状态的治疗干预的诱人靶向。例如，蛋白激酶起到关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病相关的细胞代谢过程，例如但不局限于癌症，炎症性的疾病，异常血管生成和与其相关的疾病，动脉粥样硬化，黄斑变性，糖尿病，肥胖症和疼痛。
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在柱状细胞活化之后的信号途径中的关键情况之一是酪氨酸激酶Syk的活化。在哮喘和过敏障碍中，柱状细胞通过释放促炎症介质和细胞素而起到关键性作用。抗原介导的Fee RJ(IgE的高亲和性受体)的聚集导致柱状细胞的活化。这引发一系列导致介质(包括组胺、蛋白酶、白细胞三烯和细胞素)释放的信号状况。这些介质导致血管通透性提高、粘液产生、支气管收缩、组织降解和炎症，因此在哮喘和过敏障碍的病源和症状中起到关键作用。Syk激酶充当所有随后的导致介质释放的信号的主要引发剂。Syk激酶在信号通道中的关键作用可以通过包含Syk激酶的SH2域的蛋白完全抑制介质释放而得到证明，这种蛋白起到Syk激酶的抑制剂的作用(J. A. Taylor等人Molec. and Cell Biol, 15:4149-4157(1995))。Syk(脾脏-酪氨酸-激酶)是72 kDa非受体酪氨酸激酶，属于胞内酪氨酸激酶的子族，其包括ZAP70、Pyk2、Abl、Tie2、KDR和HER，还有其它的激酶。Syk是FcR (Fe y R1、I1、II1、Fe e RKFcaR)和BCR信号的主要调节剂，并且在整个造血系统中、以及在纤维母细胞、破骨细胞、肝细胞、上皮和神经元细胞中表达。除了 C端激酶域之外，SYK还显示了两个SH2域和超过10个自磷酸化位置L借助于它的两个SH2域，SYK特异性地补充至磷酸化的ITAMs (基于免疫受体酪氨酸的活化基序，存在于免疫受体中，例如Fe y RIjIIA, IIIAjFc a R,Fc e RI和BCR，由单核白细胞、巨噬细胞、柱状细胞、嗜中性白细胞和B细胞表达)，并且特异性地介导由柱状细胞、B细胞、巨噬细胞、单核白细胞、嗜中性白细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞、DC细胞血小板和破骨细胞中的那些受体的活化所引发的免疫受体信号U。当BCR交联时，Iga /Ig^的胞质尾区的ITAM基序处的酪氨酸残基被Src家族激酶Lyn磷酸化,产生SYK的引入位点(docking sites),由此补充至BCR免疫复合体。然后，SYK被Src家族激酶Lyn磷酸化，并被其活化。一旦活化，SYK将衔接子蛋白BLNK磷酸化，并通过其相应的SH2域与BTK和PLC y 2相互作用。随后，SYK磷酸化和由此活化的BTK将PLC y 2磷酸化和活化，导致IP3的形成、Ca2+调动、PKC和MAPK活化和后续的NFAT、AP-1和NF K B转录因子活化，导致B细胞的活化和表面标志物表达、细胞素释放、存活和增殖3。在柱状细胞中，过敏原活化的Fe e RI被LYN和FYN磷酸化，并补充SYK，SYK随后被LYN磷酸化，并进一步自动磷酸化，变成完全活化。活化的SYK磷酸化两个衔接分子NTAL和LAT，形成包含蛋白的SH2的更多的引入位点，例如PLC y ^vav和PI3K的p85调节亚单位，导致柱状细胞脱粒和细胞素产生4。Syk在柱状细胞的信号转导中的关键作用被下列可再现的观察结果证实不能脱颗粒的10-15%的嗜碱性白细胞(循环柱状细胞)(得自于人供体)的Syk蛋白数量减少5’6。此外，破骨细胞的骨再吸收活性需要SYK。一旦a 3整联蛋白刺激破骨细胞，在DAP-12/Fc y RII依赖性机理中，SYK很可能被c_Src磷酸化，导致SPL-76和Vav3磷酸化和随后的细胞骨架重组。SYK缺乏的破骨细胞是非活性的，并且显示出有缺陷的细胞骨架重组。与此相关，SYK缺乏的胚胎显示出有缺陷的骨胳质量7’8。BCR在淋巴结中介导的B细胞的活化，以及FcR在关节中介导的树状细胞、单核白细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞和柱状细胞的活化，是在风湿性关节炎(RA)期间发生的细胞病理机制的主要组成部分。此外，破骨细胞的活化导致骨和软骨破坏，这是这种病变的标志9。因此，SYK信号应该在关节炎的形成期间起到关键作用，包括炎症的周围和炎症的位点两者 ' 实际上，在风湿性关节炎(RA)的鼠模型中，Rigel开发的口服合适的Syk抑制剂R406使临床评分得到显著的改善，并且显著地降低血清细胞素浓度以及骨浸蚀n’12。此外，在人的RA 二期研究中，这种抑制剂显示了效果(ACR评分提高)和良好的耐受性13’14’15。在SLE中，B细胞通过产生能够形成免疫复合物的自身抗体、刺激Fe受体并且最后导致过度和长期激活炎症而实质上促使发病。在SLE的鼠模型中，用Syk抑制剂治疗导致许多类转换的胚中心(class-switched germinal center)、缘区、新形成的和滤泡性的B细胞减少，并因此导致疾病减轻的效果18。虽然TCR信号是通过胸腺细胞和未致敏的(na’ive) T细胞中的胞内酪氨酸激酶ZAP-70传导的，但 一些研究显示，分化的效应T细胞，例如，涉及于多发性脑硬化(MS)或系统性红斑狼疮(SLE)的病理生理的那些T细胞，显示了 TCRzeta链的下调，并伴随有TCR/⑶3链的上调和其与FcR y的相互作用。那些研究表明，在效应细胞中，TCR/⑶3/FcRgamma复合物代替ZAP-70酪氨酸激酶来补充并活化Syk。在TCR信号中，这种生理性的转换仅仅出现在效应子中，而不是出现在未致敏的或记忆T细胞中16’17’18。然后，不令人意外的是，在SLE的鼠模型中，显示SYK抑制剂延迟疾病进展，并且提高存活率17’18’19’2°’21。还发现SYK抑制剂可以用于哮喘、过敏、多发性脑硬化及其它疾病，例如血小板减少性紫癜和T或B细胞淋巴瘤i’w’14’22-35。用Syk抑制剂治疗病变早期的NZB/W小鼠，防止了肾病的形成，这可以通过肾小球硬化症、管损伤、蛋白尿和BUN水平降低来证明18。参考文献L Tiwmr^ MU ScliwcighotTer, H.* Colucc1.1*—.* Di Santo* J.P.1ll Tybiilewic^iVJ Tyrosine kinase SYK: essential fund ions Ibr inwiunoreceplar signalling,Immanoi Tmlay 21, 148-154(2000} <-
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63. 4724-473. (2fXB}。除了柱状细胞之外，Syk在其 它造血细胞(包括B细胞)中也被表达，人们认为它在不成熟B细胞转变为成熟再循环B细胞所需要的传导信号方面起到主要作用(M. Turner等人Immunology Today，21: 148(2000))。据报道，B细胞在一些炎症性病症例如狼疮(0.T. Chan 等人，Immunological Rev, 169 :107-121 (1999))和类风湿性关节炎(A. Gause 等A, Biodrugs, 15 (2) :73-79(2001))中起重要作用。据报道，在产生神经毒剂产物的￠-淀粉样蛋白和朊病毒纤丝中，Syk还是信号级联放大的要素(C. K. Combs 等人，J. Neuroscl, 19: 928-939(1999))。此外，Syk 的抑制剂阻断这些神经毒剂产物的产生。由此，呋喃并吡啶衍生物可潜在地用于治疗阿尔茨海默氏病和相关的神经炎症疾病。另一个报道(Y. Kuno等人，Blood，97，1050-1055 (2001))证明了 Syk在恶性进展中起重要作用。人们发现TEL-Syk融合蛋白能够转变造血细胞，表明了其在造血恶性肿瘤的发病机理中的作用。因此，呋喃并吡啶衍生物可以用于治疗某些类型的癌症。涉及于血液恶性肿瘤的其它蛋白酪氨酸激酶包括ABL (ABLl)，ARG (ABL2)，PDGFP R，PDGFaR, JAK2, TRKC, FGFRl，FGFR3, FLT3 和 FRK。Janus激酶(JAK)是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成的酪氨酸激酶的家族。JAK在细胞素信号中起到关键作用。激酶的JAK家族的下游底物包括信号转导物和转录活化剂(STAT)蛋白。JAK/STAT信号涉及于许多异常免疫反应的介导，例如变态反应，哮喘，自身免疫疾病，例如，移植物(异体移植物)排斥，类风湿性关节炎，肌萎缩性侧索硬化和多发性脑硬化，以及涉及实体和血液恶性肿瘤,例如白血病和淋巴瘤(对于JAK/STAT途径的药物干预的评述，参见 Frank, Mo1. Med. 5,432:456 (1999)和 Seidel 等人 Oncogene 19，2645-2656(2000))。JAK2是充分确认的靶向，在脊髓增生病(MPDs)(包括真性红细胞增多症(PV)，特发性血小板增多症，慢性自发性骨髓纤维化，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，慢性粒细胞性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性嗜酸细胞性白血病，嗜酸性白细胞增多综合征和系统肥大细胞病)的治疗中具有强大潜力。Fms类酪氨酸激酶3 (FLT3)，亦称为FLK-2 (胎儿肝激酶2)和STK-1 (干细胞激酶
I)，在造血干细胞的增殖和分化中起重要作用。FLT3受体激酶在正常造血细胞、胎盘、生殖腺和脑中表达。然而，这种酶在80%以上的骨髓性患者的细胞中和一部分急性淋巴母细胞性白血病细胞中以很高的水平表达。此外,这种酶还可以在淋巴急变的(lymphoid blastcrisis)慢性粒性白血病患者的细胞中发现。据报道，在30%的急性骨髓性白血病(AML)中和同样在急性淋巴母细胞性白血病(ALL)的下位组中，FLT3激酶发生突变(Gilliland等人 Blood 100,1532-1542(2002) ; Stirewalt 等人 Nat. Rev. Cancer，3，650-665 (2003))。在FLT3中，最常见的活化突变是在近膜区域内的内部衔接重复，而在该激酶域中的点突变、插入或缺失是不太常见的。一些这种突变体FLT3激酶是结构上活性的激酶。FLT3突变与预后差相关(Malempati等人，Blood，104，11 (2004))。正在研发超过12种已知的FLT3抑制剂，其中一些有希望产生临床上抗AML的效果(Levis等人Int. J. Hematol, 52,100-107(2005))。据报道，一些小分子FLT3抑制剂在具有FLT3-活化突变的细胞系中可有效诱导细胞程序死亡，并且可使其骨髓细胞中表达突变体FLT3的小鼠的存活时间延长(Levis等人Blood, 99, 3885-3891 (2002) ; Kelly 等人 Cancer Cell，1，421-432 (2002) ; Weisberg 等人Cancer Cell，1，433-443 (2002) ; Yee 等人 Blood，100，2941-2949 (2002))。BTK(非受 体酪氨酸激酶的Tec家族的成员)是在所有造血细胞类型中表达的信号酶，T淋巴细胞和天然杀伤细胞除外。在文献记载了 BTK在连接细胞表面B细胞受体刺激与下游胞内反应的B细胞信号途径中起的作用。BTK还是B细胞演变、激活、信号和存活的调节剂(Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer 和 Schwartzberg, Curr OpImm 2000,282-288)。此外，BTK通过其它造血细胞信号传导途径产生生理效应，例如，Toll类受体(TLR)和在巨噬细胞中的细胞素受体介导的TNF-a产物，在柱状细胞中的IgE受体(FcepsilonRl)信号，在B族淋巴样细胞中的抑制Fas/AP0_l凋亡信号，和胶原刺激的血小板凝聚。尤其是，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中抑制、调控和/或调节Syk引起的信号转导起到作用。因此，合成特异性地抑制、控制和/或调节酪氨酸激酶(尤其是Syk)引起的信号转导的小分子化合物是合乎需要的，并且是本发明的目标。此外，本发明的目标是合成能够预防和治疗类风湿性关节炎、全身性狼疮、哮喘、过敏性鼻炎、ITP、多发性脑硬化、白血病、乳腺癌和恶性黑素瘤的新化合物。意外地，我们已经鉴定了呋喃并吡啶，其能够选择性地抑制SYK、BTK、KDR、Src, Zap70、Fak、Pyk2、Flt3或Jak，或抑制这些激酶的选择作用。
已经发现，按照本发明的化合物和其盐具有很有价值的药理学特性，同时具有很好的耐受性。本发明具体地涉及抑制、控制和/或调节Syk引起的信号转导的式I化合物、包含这些化合物的组合物和其用于治疗Syk诱导的疾病和不适(complaint)的方法。此外，式I的化合物可以用于分离Syk和研究Syk的活性或表达。此外，它们尤其适合于诊断与未调节的或紊乱的Syk活性有关的疾病的方法。宿主或患者可以属于任何哺乳动物，例如，灵长类，尤其是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马，牛，狗，猫，等等。动物模型是使人感兴趣的，用作试验研究的动物模型，能够提供治疗人疾病的|吴型。可以通过体外试验来测定具体细胞对于按照本发明化合物的治疗的敏感性。典型地，将细胞的培养物与各种浓度的按照本发明的化合物结合一段时间，结合时间应该足以使活性剂(例如抗IgM)诱导细胞响应，例如，表面标志物的表达，通常在大约一小时和一周之间。可以使用得自于血液或活检样品培养的细胞来进行体外试验。使用能够辨别标志物的特定抗体，通过流式细胞仪评价被表达的表面标志物的数量。剂量根据使用的具体化合物、具体疾病、患者状态等等而变化。治疗剂量典型地足以显著地减少靶组织中的不希望有的细胞群体，同时保持患者的生存能力。治疗通常持续至细胞载荷出现相当大的减少为止，例如，减少至少大约50%，并且可以持续至身体内基本上不能检出不希望有的细胞为止。为了鉴定信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，许多科学家开发了合适模型或模型系统，例如，细胞培养物模型(例如，Khwaja等人，EMB0，1997，16，2783-93)和转基因动物的模型(例如，White等人，Oncogene, 2001，20，7064-7072)。为了测定信号转导级联中的某些阶段，可以使用相互作用化合物，以便调节信号(例如，Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。按照本发明的化合物还可以在动物和/或细胞培养物模型中或在本申请提到的临床疾病中用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。激酶活性的测定是本领域技术人员众所周知的技术。在文献(例如，Campos-Gonzdlez R. and Glenney, Jr. , J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267,14535 页)中，描述了使用底物例如组蛋白(例如，Alessi等人，FEBS Lett. 1996，399，3，333-338页)或碱性髓鞘蛋白来测定激酶活性的一般测试系统。为了鉴定激酶抑制剂，许多试验系统是合适的。在闪烁近似测定(Sorg等人，J.of. Biomolecular Screening, 2002, 7,11-19)和 f lashplate试验中，测定作为底物的蛋白或肽(含有Y ATP)的放射性磷酸化。在抑制化合物的存在下，可检测放射性信号的降低，或检测不出放射性信号。此外，均相时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术可合适地作为测定法(Sills 等人，J. of Biomolecular Screening, 2002,191-214)。其它非放射性的ELISA测定法使用特定磷酸抗体(phospho-antibodies ,磷酸-ABs)。磷酸-AB只结合磷酸化底物。可以使用辅助的过氧化酶共轭的抗羊抗体(Ross等人，2002, Biochem. J.)，通过化学荧光来检测这种结合。
现有技术
其它杂环Syk 抑制剂描述在 WO 2008/118823、WO 2009/136995、WO 2010/027500中。 本发明概述
本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.按照权利要求1的化合物，其中 Het1代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3- 二氧杂环戊烯基，2，3- 二氢-苯并[1，4]二噁英基，吲唑基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代Het4，A，苄基，(CH2)nOH 和 / 或(CH2)nOA, 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中 Het2代表哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，吲哚基，二氢11引哚基，苯并_1，3- 二氧杂环戍烯基，2, 3- 二氢-苯并[1，4] 二嚼英基，I, 3- 二氢-Π引哚基，I,3- 二氢-苯并咪唑基，二氢吡喃基，3，4- 二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基，I, 2，3，4-四氢-[1，8]萘啶基，呋喃并吡啶基，吲唑基，苯并[1,4]噁嗪基，吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代Hal，(CH2)nHet4, NH(CH2)nHet4，OHet4, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)pCH(OH) (CH2)pOH, (CH2)pCH(OH) (CH2)pOA, (CH2)nC00A,苯基，苄基，CHO，COA, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNA2，NH (CH2) PNH2, CN, NHSO2A, NASO2A,SO2A 和 / 或=0， 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.按照权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中 Het3代表哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，2，3- 二氢-吡唑基，I, 2- 二氢-吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，4，5- 二氢-1H-[1，2，4]三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，四氢-苯并噻吩基，哒嗪基或吡嗪基，每个是未取代的，或被下列单、二、三或四取代A，Hal, (CH2)nNH2,(CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA，Ar3 和 / 或=0， 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.按照权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中 A代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代，和/或，其中一或两个非相邻的CH2基团可以被O和/或NH替代， 或 具有3-7个C原子的环烷基，其可以是未取代的或被下列单取代0H，NHCOOA或NH2,和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
6.按照权利要求1-5中一项或多项的化合物，其中 Ar1代表苯基、萘基或联苯基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代Hal，A,O(CH2)pCyc,COA, Aik, [C(R3)2]nCN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nC00H, (CH2)nCOOA, S(O)mA,苯氧基，苄氧基，(CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, NHC0CH=CH(CH2)pNA2, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNHCOOA, O(CH2)pNHA, O(CH2)pNA2, NH(CH2)pNH2, NH (CH2) pNHCOOA，NH(CH2)pNHA, NH(CH2)pNA2, NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, O(CH2)nHet3 和 / 或 O (CH2) nCH (OH)(CH2)Het3,和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.按照权利要求1-6中一项或多项的化合物，其中 Ar2代表苯基、萘基或联苯基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代Hal，A, COA，(CH2)nOH, (CH2)nOA, O(CH2)pCyc, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2，苄氧基，(CH2)nCOOH,(CH2)nCOOA, S(O)mA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNHA, O(CH2)pNA2, [C(R3)2]nCN,NO2, CONH (CH2) PNH2，CONH (CH2) PNHA, CONH (CH2) PNA2, CONH (CH2) P0A, CONH (CH2) P0H, (CH2) nC0NH2,(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, NHCOAr3, CONH(CH2)nHet3,NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 和 / 或 O(CH2)nHet3, 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.按照权利要求1-7中一项或多项的化合物，其中R1 代表 Ar1 或 Het1，R2 代表 Ar2, Het2，NH(CH2)nAr2, O(CH2)nAr2 或 NH(CH2)nHet2, Ar1代表苯基、萘基或联苯基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代Hal，A,O(CH2)pCyc, COA, Aik, [C(R3)2JnCN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nC00H, (CH2)nCOOA, S(O)111A,苯氧基，苄氧基，(CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, NHC0CH=CH(CH2)pNA2, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNHCOOA, O(CH2)pNHA, O(CH2)pNA2, NH(CH2)pNH2, NH (CH2) pNHCOOA，NH(CH2)pNHA, NH(CH2)pNA2, NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, O(CH2)nHet3 和 / 或 O (CH2) nCH (OH)(CH2) Het3， Ar2代表苯基、萘基或联苯基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代Hal，A, COA,(CH2)nOH, (CH2)nOA, O(CH2)pCyc, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2，苄氧基，(CH2)nCOOH,(CH2)nCOOA, S(O)mA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNHA, O(CH2)pNA2, [C(R3)2]nCN,NO2, CONH (CH2) PNH2，CONH (CH2) PNHA, CONH (CH2) PNA2, CONH (CH2) P0A, CONH (CH2) P0H, (CH2) nC0NH2,(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, CONHAr3, NHCOAr3, CONH(CH2)nHet3,NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 和 / 或 O(CH2)nHet3, Het1代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3- 二氧杂环戊烯基，2，3- 二氢-苯并[1，4]二噁英基，吲唑基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代Het4，A，苄基，(CH2)nOH 和 / 或(CH2)nOA, Het2代表哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，吲哚基，二氢11引哚基，苯并_1，3- 二氧杂环戍烯基，2, 3- 二氢-苯并[1，4] 二嚼英基，I, 3- 二氢-Π引哚基，I,3- 二氢-苯并咪唑基，二氢吡喃基，3，4- 二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基，I, 2，3，4-四氢-[1，8]萘啶基，呋喃并吡啶基，吲唑基，苯并[1,4]噁嗪基，吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代Hal，(CH2)nHet4, NH(CH2)nHet4，OHet4, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)pCH(OH) (CH2)pOH, (CH2)pCH(OH) (CH2)pOA, (CH2)nC00A,苯基，苄基，CHO，COA, (CH2) nNH2, (CH2) nNHA, (CH2) nNA2，NH (CH2) PNH2, CN, NHSO2A, NASO2A,SO2A 和 / 或=0， Het3代表哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，2，3- 二氢-吡唑基，I, 2- 二氢-吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，4，5- 二氢-1H-[1，2，4]三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，四氢-苯并噻吩基，哒嗪基或吡嗪基，每个是未取代的，或被下列单、二、三或四取代A，Hal, (CH2)nNH2,(CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA，Ar3 和 / 或=0， Het4代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，哌啶基，哌嗪基，四氢-吡喃基，吡咯烷基或吗啉基，每个是未取代的或被A单、二或三取代， R3代表H或具有1、2、3或4个C原子的烷基， A代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代，和/或，其中一或两个非相邻的CH2基团可以被O和/或NH替代， 或 具有3-7个C原子的环烷基，其可以是未取代的或被下列单取代0H，NHCOOA或NH2, Cyc代表具有3-7个C原子的环烷基， Alk代表具有2、3、4、5或6个C原子的烯基或炔基， Ar3代表苯基，其是未取代的，或被Hal和/或A单、二或三取代， 111代表0、1或2， η 代表 0、1、2、3 或 4， P代表1、2、3或4， 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
9.按照权利要求1的化合物，选自
10.制备按照权利要求1-9的式I化合物和其可药用盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于 a)式IIa的化合物
11.药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和任选的可药用载体、赋形剂或媒介物。
12.式I化合物和其可药用盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于抑制Syk。
13.式I化合物和其可药用盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于治疗和/或预防炎症性病症、免疫病症、自身免疫病症、过敏病症、风湿病症、血栓病症、癌症、感染、神经变性疾病、神经炎症、心血管疾病和代谢病症，该方法包括给予需要其的患者有效量的权利要求1的化合物。
14.按照权利要求13的化合物，用于治疗和/或预防选自下列的疾病类风湿性关节炎、全身性狼疮、哮喘、过敏性鼻炎、ITP、多发性脑硬化、白血病、乳腺癌和恶性黑素瘤。
15.药物，其包含至少一种式I的化合物和/或其可药用盐、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种其它药物活性组分。
16.由下列独立包装组成的套件(试剂盒) (a)有效量的式I化合物和/或其可药用盐、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物， 和 (b)有效量的其它药物活性组分。
17.式IVa的化合物
全文摘要
式I的化合物是Syk的抑制剂，并且可以尤其用于治疗类风湿性关节炎和/或全身性狼疮，其中R1代表Ar1或Het1，R2代表Ar2，Het2，NH(CH2)nAr2，O(CH2)nAr2或NH(CH2)nHet2。
文档编号C07D491/04GK103052640SQ201180041050
公开日2013年4月17日 申请日期2011年7月29日 优先权日2010年8月27日
发明者L.布格多夫, M.舒尔茨, T.霍夫曼, B.霍杜斯, J.波特尼克, A.E.苏顿, B.R.胡克 申请人:默克专利股份公司