专利名称：5-HT<sub>2B</sub>受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及对5-HT2B受体具有拮抗活性的新的氟化哌啶衍生物、包含这些化合物的药用组合物及其作为药物的用途。
背景技术：
西沙必利为用作促胃动力药(gastroprokinetic drug)的血清素5_HT4受体激动剂。其与几种其它受体例如5-HT2A和5-HT2。、D2L>5-HT3A/b> α 1Α、α 2Α、α 2Β和α 2C显著相互作用。其由于被报道具有突发性心律失常而在2000年时从一些市场撤回。这种副作用起源于药物由于堵塞hERG钾通道(人类ether-a-go-go相关基因)引起的QT延长。hERG通道阻滞剂的其中一种已知药效团包含通过具有碱性氮原子的中间部分连接的亲水性和疏水性部分。在生理pH下，碱性氮被质子化，并且参与与hERG通道孔隙中的Tyr 652残基的阳离子-η相互作用。为了降低哌啶氮原子的PKa值，并且从而减少堵塞hERG通道的可能性，制备了其中3-甲氧基-哌啶被3-氟哌啶和3，3- 二氟哌啶替代的西沙必利的衍生物。发明概述
本发明涉及式(I)的化合物:
权利要求
1.一种式⑴的化合物:
2.依据权利要求1的化合物，其中R为氟代和化合物为外消旋混合物，或其加成盐或溶剂合物。
3.依据权利要求1的化合物，其中R为氟代和化合物具有旋光度[α]=_14.4°(c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20°C )，或其加成盐或溶剂合物。
4.一种药用组合物，其包含治疗有效量的如在权利要求1-3的任何一项中定义的化合物和药学上可接受的载体。
5.一种制备如在权利要求5中定义的药用组合物的方法，所述方法特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的如在权利要求1-3的任何一项中定义的化合物紧密混合。
6.如在权利要求1-3的任何一项中定义的化合物，其用于治疗或预防肺动脉高压、肺纤维化或肠易激综合征。
7.一种治疗或预防肺动脉高压、肺纤维化或肠易激综合征的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的如在权利要求1-3的任何一项中定义的化合物。
全文摘要
本发明涉及对5-HT2B受体具有拮抗活性的新的氟化哌啶衍生物、包含这些化合物的药用组合物及其作为药物在治疗或预防肺动脉高压、肺纤维化或肠易激综合征中的用途。
文档编号C07D211/58GK103080089SQ201180041597
公开日2013年5月1日 申请日期2011年8月30日 优先权日2010年9月1日
发明者J.W.J.F.图林, L.A.L.弗唐克 申请人:詹森药业有限公司