专利名称：取代的吡啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐，其具有优异的CETP抑制活性和用作药物(特别是治疗或预防血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病的药物)的新。
背景技术：
许多流行病学调查的结果已经表明，血清脂蛋白浓度涉及诸如血脂异常和动脉硬化的疾病(例如,Badimon, J.Clin.1nvest., 1990,85卷，1234-1241页)。血液中低密度脂蛋白(下文称为LDL)胆固醇浓度的升高和血液中高密度脂蛋白(下文称为HDL)胆固醇浓度的下降均是冠状动脉疾病的风险因素。周围组织中的胆固醇经HDL提取并在HDL酯化变成胆固醇酯(下文称为CE)。胆固醇酯转移蛋白(下文称为CETP)将HDL中的CE转移至LDL。因此，抑制CETP作用会提高HDL中CE的浓度并降低LDL中CE的浓度。如上所述，考虑将抑制CETP活性的药物用作治疗或预防疾病诸如血脂异常和动脉硬化的药物(例如，N.Engl.J.Med.，2004，350卷，1505-1515 页)。已知具有CETP抑制活性的某些吡啶化合物(例如，参见专利参考文献1-8)。此夕卜，还已知具有CETP抑制活性的某些嘧啶基哌啶化合物(例如，参见专利参考文献9-13)。现有技术参考文献专利参考文献专利参考文献1:日本专利申请特开(JP-A)号平10-067746 (相应的美国专利:美国专利号6，069，148和美国专利号6，207，671)专利参考文献2:日本专利申请国家公布号2001-516757(相应的美国专利:美国专利号 6，387,929)专利参考文献3:日本专利申请国家公布号2001-517655(相应的美国专利:美国专利号6，291，477，美国专利号6，562，976和美国专利号6，897，317)专利参考文献4:日本专利申请国家公布号2005-508341(相应的美国专利申请:美国申请公布号2005/0043341)专利参考文献5:日本专利申请特开(JP-A)号平10-167967(相应的美国专利:美国专利号5，932，587)专利参考文献6:日本专利申请国家公布号2008-524145(相应的美国申请:美国申请公布号2008/0255068)专利参考文献7:日本专利申请国家公布号2008-524137(相应的美国申请:美国申请公布号2008/0194609)专利参考文献8:国际公布号W02009/109549 专利参考文献9:日本专利申请国家公布号2009-516649(相应的美国申请:美国申请公布号2009/0264405)
专利参考文献10:国际公布号W02008/156715专利参考文献11:日本专利申请国家公布号2009-524579(相应的美国申请:美国申请公布号2009/0023729)专利参考文献12:国际公布号W02008/009435(相应的美国申请:美国申请公布号2009/0286790)专利参考文献13:国际公布号W02009/071509发明公开发明目的发明人已经研究新的取代的吡啶化合物，旨在开发优异的CETP抑制剂并发现具有优异的CETP抑制活性和 用作药物(特别是，用于治疗或预防血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病的药物)的具有特定的结构的取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐。根据上述发现，已经实现本发明。实现目标的方法本发明提供具有优异的CETP抑制活性的新的取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐；包含作为活性成分的取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物，和用于治疗或预防优选血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病(包括心力衰竭、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、心血管障碍和涉及血管成形术相关的再狭窄)、脑血管病(包括中风和脑梗死)、周围血管性疾病(包括糖尿病血管并发症)或肥胖症，更优选血脂异常、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病或冠心病，进一步优选血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病，和甚至更优选低HDL胆固醇血症或动脉硬化的药用组合物；取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防(优选治疗)疾病(优选上述疾病)的药用组合物方面的用途；治疗或预防(优选治疗)疾病(优选上述疾病)的方法，其包括给予温血动物(优选人)药理学有效量的取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐；和制备取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐或其中间体的方法。在一方面，本发明提供下列。(IA)通式⑴表示的化合物或其药学上可接受的盐:
权利要求
1.一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1的通式(1-1)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)基团、[N- (C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基]-(C1-C6烷基)基团、[N- (C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)磺酰基氨基]-(C1-C6烷基)基团、羧基(C1-C6烷基)基团、卤代(C1-C6烷基)基团、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、羟基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团、(C1-C6烷基)磺酰基-(C1-C6烷氧基)基团、羧基(C1-C6烷氧基)基团、卤代(C1-C6烷氧基)基团、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰基、N- (C1-C6烷基)-N-羟基(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基氨基)羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、氰基或卤代基。
4.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子、C1-C4烷基、羟基(C1-C4烷基)基团、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)基团、卤代(C1-C4烷基)基团、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C6烷氧基)基团或(C1-C4烷基)磺酰基-(C1-C4烷氧基)基团。
5.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)基团、C1-C4烷氧基或羟基(C1-C6烷氧基)基团。
6.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷基。
7.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤代(C1-C4烷基)基团。
8.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C4烷氧基。
9.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是羟基(C1-C6烷氧基)基团。
10.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(C1-C4烷基)磺酰基-(C1-C4烷氧基)基团。
11.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是其中取代基表示独立地选自取代基组α I的1-4个基团的取代的苯基、其中取代基表示独立地选自取代基组α I的1-4个基团的取代的5元或6元芳族杂环基团、5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α I的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α I的1-4个基团的取代的5元或6元饱和杂环基氧基或5元或6元饱和杂环基羰基，和取代基组α I表示C1-C6烷基、羟基、羧基和氧代基。
12.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是5元或6元含氮饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α 2的1-4个基团的取代的5元或6元含氮饱和杂环基团、其中取代基表示独立地选自取代基组α2的1-4个基团的取代的5元或6元含氮饱和杂环基氧基或5元或6元含氮饱和杂环基羰基，和取代基组α 2表示C1-C4烷基和羟基。
13.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是取代的吡咯烷基、取代的 哌嗪基、取代的吡咯烷基氧基或取代的哌啶基氧基，其中吡咯烷基、哌嗪基、吡咯烷基氧基和哌啶基氧基的取代基表示独立地选自取代基组α 3或吗啉基羰基的1-2个基团，和 取代基组α 3表示甲基和羟基。
14.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是取代的苯基，其中的取代基表示独立地选自取代基组α I的1-2个基团。
15.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其选自(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2-{1-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、(5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(2_羟基乙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、(5S) -2- {1-[5- (4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基} -4- (4，4- 二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基} _7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、(5S)-2-{1-[5-(4-羧基丁基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}_4_(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基} _7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2-{1-[5-(甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-2-{1-[5-( 二甲基氨基甲酰基)嘧啶_2_基]哌啶-4-基}-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2-{1-[5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉_5_醇、(5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-(5-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基}-7，7-二甲基-5，6，7,8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[l-(5-{[(2S)-2-羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]_7，7- 二甲基-5，6，7,8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2-(1-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶_2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、 (5S) -4- (4，4- 二氟环己基)-2-[1- (5- {[ (2S) -2，3- 二羟丙基]氧基}嘧啶 _2_ 基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、 (5S) -4- (4，4- 二氟环己基)-2- [ 1- (5- {[ (2R) -2，3- 二羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2-[1- (5- {[ (3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[l-(5-{[(2R)-2-羟丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]_7，7- 二甲基-5，6，7,8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7- 二甲基-5，6，7,8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7，7- 二甲基-5，6，7,8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺酰基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基} -2- {1-[5- (3-羟基丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基} _7，7- 二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2- {1-[5- (3，3，3-三氟丙氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基} -5，6，7，8-四氢喹啉_5_醇、(5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3_羟基-2-(羟甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5，6，7,8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶_2-基}哌啶-4-基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2-[1-(5-{[甲基(甲磺酰基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2-[1-(5-{[甲基(丙-2-基磺酰基)氨基]甲基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2-[1-(5-甲硫基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢喹啉_5_醇、(5S)-4-(4，4-二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7，7_ 二甲基-2-{1-[5-(甲磺酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢喹啉_5_醇、 (5S)-2-{l-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}_4_(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)-氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基} _7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇、 (5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[(2_羟乙基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7，7- 二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇，和 (5S)-4-(4，4- 二氟环己基)-3-{(S)_氟代[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(l-{5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)_7，7- 二甲基-5，6，7,8-四氢喹啉-5-醇。
16.一种药用组合物，其含有作为活性成分的根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16的药用组合物，其用于治疗或预防血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症。
18.根据权利要求16的药用组合物，其用于治疗或预防血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病。
19.根据权利要求16的药用组合物，其用于治疗或预防低HDL胆固醇血症。
20.根据权利要求16的药用组合物，其用于治疗或预防动脉硬化。
21.根据权利要求16的药用组合物，其用于治疗或预防因血液中HDL胆固醇浓度的下降引起的疾病。
22.根据权利要求16的药用组合物，其用于治疗或预防因血液中LDL胆固醇浓度的升高引起的疾病。
23.—种抑制CETP的药物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-15中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种提高HDL胆固醇浓度的药物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-15中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种降低LDL胆固醇浓度的药物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-15中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药用组合物中的用途。
27.根据权利要求26的制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗或预防血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症。
28.根据权利要求26的制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗或预防血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病。
29.根据权利要求26的制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗或预防低HDL胆固醇血症。
30.根据权利要求26的制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗或预防动脉硬化。
31.根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防疾病的方法。
32.根据权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐，其中的疾病是血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症。
33.根据权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐，其中的疾病是血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病。
34.根据权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐，其中的疾病是低HDL胆固醇血症。
35.根据权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐，其中的疾病是动脉硬化。
36.一种治疗或预防疾病的方法，其包括给予温血动物药理学有效量的根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求36的方法，其中的疾病是血脂异常、高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高HDL胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管病、周围血管性疾病或肥胖症。
38.根据权利要求36的方法，其中的疾病是血脂异常、低HDL胆固醇血症、动脉硬化或冠心病。
39.根据权利要求36的 方法，其中的疾病是低HDL胆固醇血症。
40.根据权利要求36的方法，其中的疾病是动脉硬化。
41.根据权利要求36-40中任一项的方法，其中的温血动物是人。
全文摘要
本发明公开了具有优异的CETP抑制活性和用作药物的取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐。本发明特别地公开了符合通式(I)的化合物等，其中R1是H、取代的烷基、OH、任选取代的烷氧基、烷基磺酰基、任选择取代的氨基、羧基、任选取代的羰基、CN、卤素、任选取代的苯基、任选取代的芳族杂环基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的饱和杂环基氧基或任选取代的饱和杂环基羰基等。
文档编号C07D401/14GK103221405SQ20118004336
公开日2013年7月24日 申请日期2011年7月8日 优先权日2010年7月9日
发明者中村毅, 双木秀纪, 寺坂直生, 岛亚纪子, 萩原昌彦, 岩濑德明, 高田克则, 菊池理, 坪池一成, 濑户口宏行, 米田健治, 砂本秀利, 伊藤幸治 申请人:第一三共株式会社, 宇部兴产株式会社