专利名称：用于治疗或预防因血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的神经传导的降低所导致的紊乱的杂 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的杂环化合物。
背景技术：
已知有血清素、去甲肾上腺素和多巴胺三种单胺在体内作为神经递质起作用。因此，对这些单胺的再摄取具有抑制作用的药物已被广泛用作与中枢或外周神经系统相关的疾病的治疗药物。大多数以前用于治疗抑郁症的药物会选择性地抑制去甲肾上腺素或血清素的再摄取。这类药物的例子包括丙咪嗪(第一代抗抑郁药)、马普替林(第二代抗抑郁药)、以氟西汀为代表的选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，第三代抗抑郁药)和以文拉法辛(venlafaxine)为代表的血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，第四代抗抑郁药)(S.三浦，日本临床精神药理学杂志,2000, 3:311-318 (S.Miura, Janpanese Journal ofClinical Psychopharmacology, 2000, 3:311-318))。然而，所有这些药物都需要为期3周或更长的时间以发挥其治疗效果，此外，对约30%的抑郁症患者无法发挥足够的治疗效果(菲尔什科尔尼克，欧洲药理学杂志，1999，375:31-40 (Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 1999，375:31-40))。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种药物，其与本领域中已知的抗抑郁药相比，具有广泛的治疗频谱且能够在短期内发挥足够的治疗效果。本发明人进行了深入的研究以达到上述目的，结果发现，在所需药物的生产中可以使用由下面所示通式(I)所表示的杂环化合物。本发明即依据这些发现而完成。本发明提供了根据以下所示的I 15项中的任意一项的杂环化合物或其盐，包含所述化合物的药物组合物或所述化合物的用途，用于治疗或预防疾病的方法或用于制备所述化合物的方法。第I项，一种由通式(I)表示的杂环化合物或其盐:
权利要求
1.一种由通式(1)表示的杂环化合物或其盐
2.根据权利要求1所述的由通式(I)表示的杂环化合物或其盐，其中， R4表不以下的任意基团: 苯基， 口引噪基，苯并噻吩基， 萘基，苯并呋喃基， 喹啉基，异喹啉基， 吡啶基， 9)噻吩基， 二氢苯并η惡嗪基，二氢苯并二噁英基，二氢喹啉基，苯并二氢批喃基，喹喔啉基，二氢茚基，二氢苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基， 吲唑基，苯并噻唑基， 20) _二氢吲噪基，(21)噻吩并吡啶基，(22)四氢苯并氮杂卓基，(23)四氢苯并二氮杂卓基，(24)二氢苯并二氧杂环庚烯基，(25)芴基，(26)哒嗪基，(27)四氢喹啉基，(28)咔唑基，(29)菲基，(30)二氢苊烯基，(31)吡咯并吡啶基，(32)蒽基，(33)苯并二噁英基，(34)吡咯烷基，(35)吡唑基， (36)噁二唑基，(37)嘧啶基，(38)四氢萘基，(39)二氢喹唑啉基，(40)苯并噁唑基，(41)噻唑基，(42)喹唑啉基，(43)酞嗪基，(44)吡嗪基，以及(45)苯并吡喃基，其中这些芳香族基团或杂环基团可以具有一个或多个选自以下的取代基:(1-1)卤素原子，(1-2)低级烷基，(1-3)低级烷酰基，(1-4)卤素取代的低级烷基，(1-5)卤素取代的低级烷氧基，(1_6)氰基，(1_7)低级烧氧基，(1_8)低级烧基硫基，(1-9)咪唑基，(1-1O) 二-低级烧基甲娃烧基，(1-11)可具有低级烷基的噁二唑基，(1-12)可具有氧代基团的吡咯烷基，(1-13)可具有低级烷氧基的苯基，1-14) 低级烧基氣基_低级烧基， 1-15) 氧代基团， 1-16) 可具有低级烷基的吡唑基， 1-17) 噻吩基， 1-18) 呋喃基， 1-19) 可具有低级烷基的噻唑基， 1-20) 低级烧基氣基， 1-21) 可具有低级烷基的嘧啶基， 1-22) 苯基-低级烯基， 1-23) 可具有卤素原子的苯氧基， 1-24) 苯氧基-低级烷基， 1-25) 批咯烧基_低级烧氧基， 1-26) 低级烷基氨磺酰基， 1-27) 可具有低级烧基的咕嚷基氧基，1-28) 苯基-低级烷基， 1-29) 低级烷基氨基-低级烷氧基， 1-30) 咪唑基-低级烷基， 1-31) 苯基-低 级烷氧基， 1-32) 羟基， 1-33) 低级烧氧基擬基， 1-34) 羟基-低级烷基， 1-35) 噁唑基， 1-36) 哌啶基， 1-37) 吡咯基， 1-38) 吗啉基-低级烷基， 1-39) 可具有低级烷基的哌嗪基-低级烷基， 1-40) 哌啶基-低级烷基， 1-41) 吡咯烷基-低级烷基，1-42) 吗啉基，以及1-43) 可具有低级烷基的哌嗪基。
3.根据权利要求2所述的由通式(I)表示的杂环化合物或其盐，其中，R4表不以下的任意基团:I) 苯基，2) 口引噪基， 3) 苯并噻吩基， 4) 萘基，5) 苯并呋喃基， 6) 喹啉基， 7) 异喹啉基，⑶吡啶基，(9)噻吩基，(10)二氢苯并噁嗪基，(11)二氢苯并二噁英基，(12)二氢喹啉基，(13)苯并二氢吡喃基，(14)喹喔啉基，(15)二氢茚基，(16)二氢苯并呋喃基，(17)苯并间二氧杂环戊烯基，(18)吲唑基，(19)苯并噻唑基，(20)二氢吲哚基，(21)噻吩并吡啶基，(22)四氢苯并氮杂卓基，(23)四氢苯并二氮杂卓基，(24)二氢苯并二氧杂环庚烯基，(25)芴基，(26)哒嗪基，(27)四氢喹啉基，(28)咔唑基，(29)菲基，(30)二氢苊烯基，(31)吡咯并吡啶基，(32)蒽基，(33)苯并二噁英基，(34)吡咯烷基，(35)吡唑基，(36)噁二唑基，(37)嘧啶基，(38)四氢萘基，(39)二氢喹唑啉基，(40)苯并噁唑基，(41)噻唑基，(42)喹唑啉基，(43)酞嗪基，(44)吡嗪基，以及(45)苯并吡喃基，其 中这些芳香族基团或杂环基团可以具有选自以下的I至4个取代基:
4.根据权利要求3所述的由通式(I)表示的杂环化合物或其盐，其中，m表示2 ;1和η分别表示整数I ;Χ表示-CH2-；R1表示氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯甲基或三-低级烷基甲硅烷氧基-低级烷基；R4表不以下的任意基团:Q)苯基，⑵吲哚基， ⑷萘基，(5)苯并呋喃基，以及(31)吡咯并吡啶基，其中这些芳香族基团或杂环基团可以具有选自以下的I至4个取代基:1-1) 齒素原子， 1-2) 低级烧基， 1-3) 低级烷酰基， 1-4) 卤素取代的低级烷基， 1-5) 卤素取代的低级烷氧基，1-6) 氰基，1-7) 低级烧氧基， 1-8) 低级烧基硫基，1-9) 咪唑基， 1-10 二 _低级烧基甲娃烧基， 1-11 可具有一低级烷基的噁二唑基， 1-12 可具有一氧代基团的吡咯烷基， 1-13 可具有一低级烷氧基的苯基， 1-14 低级烧基氣基_低级烧基， 1-15 氧代基团， 1-16 可具有一低级烷基的吡唑基， 1-17 噻吩基， 1-18 呋喃基， 1-19 可具有一低级烷基的噻唑基， 1-20 低级烧基氣基，1-21 可具有一低级烷基的嘧啶基， 1-22 苯基-低级烯基， 1-23 可具有一齒素原子的苯氧基， 1-24 苯氧基-低级烷基，1-25) 批咯烧基_低级烧氧基， 1-26) 低级烷基氨磺酰基， 1-27) 可具有一低级烧基的咕嚷基氧基， 1-28) 苯基-低级烷基， 1-29) 低级烷基氨基-低级烷氧基， 1-30) 咪唑基-低级烷基， 1-31) 苯基-低级烷氧基， 1-32) 羟基， 1-34) 羟基-低级烷基， 1-35) 噁唑基， 1-36) 哌啶基， 1-37) 吡咯基， 1-38) 吗啉基-低级烷基， 1-39) 可具有低级烷基的哌嗪基-低级烷基， 1-40) 哌啶基-低级烷基， 1-41) 吡咯烷基-低级烷基，1-42) 吗啉基，以及1-43) 可具有一低级烷基的哌嗪基。
5.根据权利要求4所述的由通式(I)表示的杂环化合物或其盐，其中， R1表不氢； R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地表示低级烷基；或者R2和R3结合形成环C3-C8烷基；以及 R4表不以下的任意基团:(1)苯基， (2)吲哚基， (4)萘基， (5)苯并呋喃基，以及 (31)吡咯并吡啶基，其中 这些芳香族基团或杂环基团可以具有选自以下的I至2个取代基: (1-1)卤素原子， (1-2)低级烷基， (1-5)卤素取代的低级烷氧基， (1-6)氰基，以及 (1_7)低级烧氧基。
6.根据权利要求5所述的由通式(I)表示的杂环化合物或其盐，其选自以下化合物: (4aS, 8aR)-l-(4-氯苯基)_3，3- 二甲基十氢喹喔啉， 2-氯-4- ((4aS, 8aS) -3，3- 二甲基八氢喹喔啉-1 (2H)-基)苯甲腈， (4aS, 8aR) -1- (3_氣-4-氣苯基)-3, 3~ 二甲基十氧喧喔琳， (4aS, 8aR) _1_ (7~氟苯并呋喃-4-基)-3，3- 二甲基十氢喹喔啉，5- ((4aR, 8aS) _3，3- 二甲基八氢喹喔啉-1 (2H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-腈， (4a’ R, 8a’ S)_4，-(7-甲氧基苯并呋喃_4_基)八氢-1’ H-螺[环丁烷-1，2’ -喹喔啉]， (4aS, 8aR)-l-(6, 7- 二氟苯并呋喃_4_基)_3，3- 二甲基十氢喹喔啉， 5-((4aS, 8aS) _3，3- 二甲基八氢喹喔啉-1 (2H)-基)-1H-吲哚-2-腈 (4aS, 8aR) -1- (7_ 氯-2，3- 二氢-1H-茚-4-基)-3，3- 二甲基十氢喹喔啉， 6-((4aS, 8aS) _3，3- 二甲基八氢喹喔啉-1 (2H)-基)_2_萘甲腈， (4aS, 8aS)-3, 3_ 二甲基-1_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)十氢喹喔啉，以及 (4aS, 8aS) _1_ (4_ ( 二氟甲氧基)-3-氟苯基)3, 3- 二甲基十氢喹喔啉。
7.—种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的由通式(I)表示的杂环化合物或其盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
8.一种用于因血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的神经传导的降低所导致的紊乱的预防剂和/或治疗剂，其包含根据权利要求1所述的由通式(I)表示的杂环化合物或其盐作为活性成分。
9.根据权利要求8所述的预防剂和/或治疗剂，其中，所述紊乱选自以下:抑郁症，由适应性障碍导致的抑郁状态，由适应性障碍导致的焦虑，由各种疾病导致的焦虑，广泛性焦虑症，恐怖症，强制性障碍，惊恐性障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，疑病症，分离性遗忘症，回避型人格障碍，躯体变形障碍，进食障碍，肥胖症，化学品依赖，疼痛，纤维肌痛，阿耳茨海默氏症，记忆缺失，帕金森氏症，下肢不宁综合征，内分泌紊乱，血管痉挛，小脑性共济失调，胃肠道病症，精神分裂症负综合征，月经前期综合征，压迫性尿失禁，图雷特氏精神障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，孤独症，阿斯佩各综合征，冲动控制障碍，拔毛狂，偷窃狂，赌博症，丛集性头痛，偏头痛，慢性发作性偏头痛，慢性疲乏综合征，性早熟射精，男性阳痿，发作性睡病，原发性嗜睡症，猝倒，睡眠呼吸暂停综合征和头痛。
10.根据权利要求9所述的预防剂和/或治疗剂，其中，所述抑郁症选自以下:严重的抑郁性障碍；1型双相障碍；11型双相障碍；混合状态；心境恶劣障碍；快速循环型；非典型抑郁症；季节性情感障碍；产后精神抑郁；轻抑郁症；复发性短时抑郁障碍；顽固性抑郁症；慢性抑郁症；双重抑郁症；酒精引起的心境障碍；混合性焦虑抑郁症；由各种躯体疾病导致的抑郁症，如库欣综合征、甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能亢进症、阿狄森氏病、闭经-溢乳综合征、帕金森氏症、阿耳茨海默氏病、脑血管性痴呆、脑梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血、糖尿病、病毒感染、多发性硬化症、慢性疲乏综合征、冠状动脉疾病、疼痛、癌症等；早老性抑郁症；老年抑郁症；儿童和青少年抑郁症；由药物如干扰素等诱导的抑郁症。
11.根据权利要求9所述的预防剂和/或治疗剂，其中，所述由各种疾病导致的焦虑选自以下:由颅脑损伤、脑感染、内耳病损、心力衰竭、心律失常、肾上腺机能亢进、甲状腺功能亢进症、哮喘和慢性阻塞性肺疾病导致的焦虑。
12.根据权利要求9所述的预防剂和/或治疗剂，其中，所述疼痛选自以下:慢性痛、精神性疼痛、神经性疼痛、幻肢痛、疱疹后神经痛、外伤性颈痛综合征、脊髓损伤疼痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变。
13.根据权利要求1至6中任意一项所述的由通式(I)表示的杂环化合物或其盐作为药物的用途。
14.根据权利要求1至6中任意一项所述的由通式(I)表示的杂环化合物或其盐作为血清素再摄取抑制剂和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或多巴胺再摄取抑制剂的用途。
15.一种用于治疗和/或预防因血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的神经传导的降低所导致的紊乱的方法，该方法包括向人或动物施用根据权利要求1至6中任意一项所述的由通式(I)表示的杂环化合物或其盐的步骤。
16.一种用于制备由通式(I)表示的杂环化合物或其盐的方法:(CH2)
全文摘要
一种由通式(1)表示的杂环化合物或其盐其中，m、l和n分别代表1或2的整数；X表示-O-或-CH2-;R1代表氢、低级烷基、羟基-低级烷基、保护基团或三-低级烷基甲硅烷氧基-低级烷基；R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地表示氢或低级烷基；或者R2和R3结合形成环C3-C8烷基；以及R4表示芳香族基团或杂环基团，其中，所述芳香族或杂环基团可以具有一个或多个任意的取代基。
文档编号C07D471/04GK103180312SQ201180044090
公开日2013年6月26日 申请日期2011年9月12日 优先权日2010年9月13日
发明者伊藤展明, 佐佐木博文, 田井国宪, 篠原友一 申请人:大塚制药株式会社