专利名称：抑制间变性淋巴瘤激酶的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的激酶活性的化合物，以及包含抑制ALK的化合物的组合物。该化合物和组合物可以用于治疗由ALK调节的疾病或病症(如癌症)，并可以用于治疗神经性障碍(如抑郁)，在治疗患有表达改变的ALK的癌症或与ALK表达相关的癌症的患者上尤其有用。例如，该化合物和组合物在治疗对于ALK融合蛋白EML4-ALK和/或NPM-ALK或具有在ALK蛋白中激酶活化点突变以及在染色体2p23p上的ALK基因座的扩增为阳性的癌症尤其有用。
背景技术：
ALK是在各物种中间存在的受体酪氨酸激酶，在发育的胚胎中神经组织的生长和分化中起关键性作用。该受体属于胰岛素受体超家族(superfamily),最初被鉴定为在间变性大细胞淋巴瘤(退行性大细胞淋巴瘤，ALCL)中具有组成性激酶活性的一种新的细胞内融合蛋白的成员。Bischof, D.等，“Role of the Nucleophosmin (NPM) Portion ofthe Non-Hodgkin's Lymphoma-Associated NPM-Anaplastic Lymphoma Kinase FusionProtein in Oncogenesis,，，Molecular and Cellular Biology.17，2312-2325 (1997)；Pulford, K.等，“The Emerging Normal and Disease-Related Roles of AnaplasticLymphoma Kinase, ^Cell Mol Life Sc1.61，2939-2953 (2004)。之后的研究已经在扩散的大B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞增多症、炎性肌纤维母细胞瘤、乳腺癌症、结直肠癌症、以及非小细胞肺癌症中鉴定了 ALK融合蛋白。Morris, S.W.等,“Fusion of aKinase Gene, ALK, to a Nucleolar Protein Gene, NPM, in Non-Hodgkin’s Lymphoma，，，Science (New York, N.Y.263, 1281-1284(1994)) ；Lawrence, B.等，“TPM3-ALK andTPM4-ALK Oncogenes in Inflammatory Myofibroblastic Tumors, ”The American Journalof Pathology.157，377-384 (2000) ；Touriol,C.等，“Further Demonstration of theDiversity of Chromosomal Changes Involving2p23in ALK-Positive Lymphoma:2CasesExpressing ALK Kinase Fused to CLTCL(Clathrin Chain Polypeptide-Like), ^Blood.95,3204-3207(2000) ；Soda, M.等，“Identification of the Transforming EML4-ALKFusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer,，，Nature.448，561-566 (2007) ；Lin, E.等，“Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, andNon-Small Cell Lung Cancers,，，Mol Cancer Res.7，1466-1476 (2009)。此外，近期在神经母细胞瘤中已经描述了 ALK的活化点突变、以及基因组DNA扩增和过表达。Mosse, Y.P.等，“Identification of ALK as a Major Familial Neuroblastoma PredispositionGene, ” Nature.455，930-935(2008)。
利用免疫染色和其他方法，已发现60-80%的ALCL是ALK融合阳性的。Morris, S.W.等，“Fusion of a Kinase Gene, ALK, to a Nucleolar Protein Gene, NPM, inNon-Hodgkin，s Lymphoma”，Science(New York, N.Y.263, 1281-1284(1994)) ；Ladanyi, M.等，“Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction for the K1-1AnaplasticLarge Cell Lymphoma-Associated t(2 ；5)Translocation in Hodgkin's Disease,，，TheAmerican Journal of Pathology.145,1296-1300(1994)。ALK 阳性 ALCL 细胞表达细胞表面蛋白⑶30,并表现细胞毒性T细胞或零表型(空表型，null phenotype)o现在将这种淋巴瘤实体正式归类为NHL的WHO分类中的‘ALK阳性ALCL’。更近来，在非小细胞肺癌症患者(NSCLC)的亚群中已经鉴定出ALK。在2006年，患有NSCLC患者的基因分析致使发现在棘皮动物微管相关类蛋白4 (EML4)与间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因之间的新的融合基因。EML4-ALK的致瘤活性需要EML4内的N端卷曲螺旋区，该区导致组成性二聚化，从而活化该融合蛋白。Soda，M.等,“Identification of theTransforming EML4-ALK Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer, Mature.448, 561-566(2007)。因为EML4和ALK基因是以相反的方向紧密地对应至人染色体2的相同短臂上，包含两个基因的小染色体倒位可能是产生基因融合的潜在机制，这确实被FISH和基因组PCR分析两者所证明。
发明内容
在一方面，本发明提供了式I的化合物:
权利要求
1.一种式I的化合物、或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，X是N。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，X是CR4。
4.根据权利要求3所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，R4是-H。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，R3是- H。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z选自-OMe或-NH-环己基；或者未取代的或取代的苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基基团。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z是未取代的或取代的苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、喷哚基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、异噻唑基、或硫代吗啉基基团。
8.根据权利要求6所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z是未取代的或取代的苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑 基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基基团。
9.根据权利要求6所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z是未取代的或取代的苯基或吡啶基。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z选自
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z选自
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是未取代的或取代的环庚基、环己基、环戊基、环丁基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.1.1]辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、或双环[2.1.1]己基。
13.根据权利要求12所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是未取代的或取代的环己基。
14.根据权利要求12所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是未取代的或取代的金刚烷基。
15.根据权利要求12所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是未取代的或取代的环丁基。
16.根据权利要求12所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是未取代的或取代的哌啶基。
17.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y选自
18.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y选自
19.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y选自
20.根据权利要求19所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中W选自-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH2OH,-Ch2OCH2CH2OCH3>-OCH2CH2OH,-OCH2CH2OMe,-Wj、-CH2T、-0W’、-OCH2T、-OCH2CH2W，、-OCH2CH2CH2WJ、-NHWj、-NHCH2T、-NHCH2CH2WJ、-NHCH2CH2CH2W’、或-W，-C (=0) ;其中如果W’存在，则选自包含选自N、O、和S的I或2个杂原子的3-10元杂环基；C6-C1(I芳基；或包含独立地选自N、O、或S的1、2、3、或4个杂原子的5-10元杂芳基；其中所述3-10元杂环基W’基团可以是单环的或双环的，并且进一步地，其中所述3-10元杂环基、所述C6-Cltl芳基、或所述5-10元杂芳基r基团是未取代的或用独立地选自以下各项的1、2、3、或4个取代基取代的:_F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烧基、-CH(CF3) (OH)、-(C1-C4)亚烧基-NH2、-(C1-C4)亚烧基-NH-(C1-C4)亚烧基-CF3> -C (=0) NH2> -SO2- (C1-C6)烧基、-CF3> -CO2H> - (C1-C4)亚烷基-C (=0)-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-C (=0)-0-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-C(=0)-0H、-(C1-C4)亚烷基-OH、-OH、-O-(C1-C6)烷基、或-SO3H ;并且进一步地其中，当W’是3-10元杂环基时，r可以包含0、1、或2个=0基团，并且进一步地其中，所述=0基团可以键连至环碳原子或环S原子上；并且进一步地其中，如果W”存在，则是包含选自N、O、和S的1、2、或3个杂原子的3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基W”基团可以是单环的或双环的，并且进一步其中，所述3-10元杂环基W”基团是未取代的或可选地用独立地选自以下各项的1、2、3、或4个取代基取代的:-F、-Cl、-Br、-1、-C = N、-NO2、-(C1-C6)烧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)块基、-OH、-NH2> -NH((C1-C4)烧基)、-Nf^(C1-C4)烧基)2、-CF3> -CO2H> -C (=0) -0- (C1-C4)烧基、-SH、-S- (C1-C6)烧基、-OCF3、或-OCHF2。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中W选自-H、-F、-Cl、-0H、-OMe, -SO2Me, -CH2O H, -CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe、或选自以下的基团:
23.根据权利要求22所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，W不是-H、-F、-Cl、- 0H、或-OMe。
24.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，W选自-OH、-SO2Me、-CH20H、-CH2OMe、-OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe、或选自以下各项的基团:
25.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，W选自
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
27. ー种药物组合物，包含根据权利要求1-26中任一项所述的治疗有效量的化合物， 或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任ー种的立体异构体、或它们的混合物，以及至少一种药用赋形剂、载体或稀释剂。
28.一种治疗癌症的方法，所述方法包括:将根据权利要求1-26中任一项所述的治疗有效量的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，或权利要求27所述的药物组合物给予受试者。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述受试者患有表达ALK融合蛋白的癌症。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述ALK融合蛋白是EML4-ALK融合蛋白或NPM-ALK融合蛋白。
31.根据权利要求29所述的方法，其中，所述受试者是人类癌症患者，所述癌症选自腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤、神经细胞瘤、卵巢癌、间皮瘤、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、扩散性大B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞增多症、或炎性肌纤维母细胞瘤。
32.—种治疗其中期望抑制ALK活性的病症的方法，包括将根据权利要求1-26中任一项所述的治疗有效量的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，或权利要求27所述的药物组合物给予受试者。
33.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，或权利要求27所述的药物组合物在治疗癌症中的应用。
34.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，或权利要求27所述的药物组合物在抑制ALK中的 应用。
35.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，或权利要求27所述的药物组合物在治疗癌症中的应用，其中所述癌症表达ALK融合蛋白。
36.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，或权利要求27所述的药物组合物在治疗癌症中的应用，其中所述癌症表达EML4-ALK融合蛋白或NPM-ALK融合蛋白。
37.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
38.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物在制备用于抑制ALK的药物中的应用。
39.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症表达ALK融合蛋白。
40.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症表达EML4-ALK融合蛋白或NPM-ALK融合蛋白。
全文摘要
式(I)的化合物是间变性淋巴瘤激酶的有用的抑制剂。式(I)的化合物具有下面的结构，其中，变量的定义在说明书中提供。
文档编号C07D235/02GK103168032SQ201180047071
公开日2013年6月19日 申请日期2011年7月28日 优先权日2010年8月5日
发明者克里斯蒂安·M·博埃齐奥, 艾伦·C·程, 德博拉·肖凯特, 理查德·T·刘易斯, 米凯莱·H·波塔什曼, 卡琳娜·罗梅罗, 约翰·C·施特尔瓦根, 道格拉斯·A·惠廷顿 申请人:安美基公司