专利名称：喹唑啉衍生物的制作方法
喹唑啉衍生物
背景技术：
本发明所基于的目的是，发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药剂的那些。本发明涉及用于调控、特别是用于抑制磷酸肌醇-3' -OH激酶家族(下文称为PI3激酶)，合适的是PI3K α、ΡΙ3Κ δ、ΡΙ3Κ β和/或ΡΙ3Κ Y的活性或功能的化合物及其用途。本发明有利地涉及喹喔啉衍生物在治疗一种或多种选自如下的疾病状态中的用途:自身免疫紊乱、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾疾病、血小板聚集、癌症、精子能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。细胞膜提供了第二信使物质的巨大贮库，这些第二信使物质可以参与各种信号传导途径。就效应器酶在磷脂信号途径中的功能和调节来说，这些酶从膜磷脂库中产生第二信使物质。I类的PI3激酶(例如PI3KCI)是具有双特异性的激酶，即，它们既显示出脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)又显示出蛋白激酶活性，由此表明它们能够使作为底物的蛋白质磷酸化，包括作为分子内调节机制进行自磷酸化。磷脂信号作用的这些酶被各种细胞外信号如生长因子、有丝分裂原、整联蛋白(细胞-细胞相互作用)、激素、细胞因子、病毒和神经递质所激活，如以下路 线
图1中所描述的那样，并且还通过细胞内调节被其它信号作用分子(交互作用(Cross-Talk)，其中原始信号可以激活一些平行途径，在第二步中它们通过细胞内信号传导事件将信号传递给PI3K)所激活，例如小GTP酶、激酶或磷酸酶。还可以由于细胞癌基因或肿瘤抑制基因表达异常或表达缺少而发生细胞内调节。细胞内肌醇磷脂(磷酸肌醇)信号传导途径开始于信号传导分子的激活(细胞外配体、刺激物、受体二聚化、被异源受体(例如受体酪氨酸激酶)反式激活)以及开始于PI3K的募集和激活，包括整合到质膜中的G蛋白连接的跨膜受体的参与。PI3K使膜磷脂PI (4，5) P2转化为PI (3，4，5) P3,后者作为第二信使物质发挥作用。PI和PI (4) P同样是PI3K的底物，并且它们可以被磷酸化并且分别转化为PI3P和PI (3，4)P2O此外，这些磷酸肌醇还可以被5'-特异性和3'-特异性磷酸酶转化为其它磷酸肌醇，因此PI3K酶活性直接或间接产生了两种3'-磷酸肌醇亚型，这两种亚型在细胞内信号传导途径中作为第二信使物质发挥作用(Vanhaesebroeck等人，Trends Biochem.Sc1.22(7)第 267-72 页(1997) ; Leslie 等人(2001)，Chem.Rev.101(8)第 2365-80页(2001) ;Katso 等人，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.第 17 页，615-75 (2001)，和Toker 等人，Cell.Mo1.Life Sc1.59(5)第 761-79 页(2002))。通过其催化亚基、其通过相应的调节亚基进行的调节、表达模式和信号特异性功能进行分类的多种PI3K同工型(ρ110α、β、δ 和 Y )进行该酶反应(Vanhaesebroeck 和 Katso 等人，2001，Exp.Cell.Res.25 (I)第 239_54 页(I"9)，参见上面)。密切相关的同工型PllO α和β是遍在表达的，而δ和Y更特异地在造血细胞系统中、在平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞中表达(Vanhaesebroeck等人,Trends Biochem.Sc1.22(7)第267-72页(1997))。它们的表达还可以以可诱导的方式根据细胞组织类型和刺激物以及根据各种疾病而进行调节。蛋白质表达的可诱导性包括蛋白质合成以及蛋白质稳定化，这通过与调节亚基结合而部分地进行调节。迄今为止，已经鉴别了 8种哺乳动物的PI3K，基于序列同源性、结构、结合配偶体、激活模式和底物偏爱性将其分成3个主类(I、II和III)。在体外，I类PI3K能够使磷脂酰肌醇(PD、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇_4，5-二磷酸(PI (4，5) P2)磷酸化，以至于得到磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)、磷脂酰肌醇-3，4- 二磷酸(PI (3，4) P2和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI (3，4，5) P3ο II类PI3K使PI和磷脂酰肌醇_4_磷酸磷酸化。III类PI3K仅可以使PI憐酸化(Vanhaesebroeck等人，1997，参见上面；Vanhaesebroeck等人，1999，参见上面，和Leslie等人，2001，参见上面)。路线图1:PI (4，5) P2向PIP3的转化
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物
2.根据权利 要求1所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中 A3、A4、A5、A6 表示 CR3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中 X不存在或表示具有1-4个C原子的直链或支链亚烷基， 且其中一个CH2基团可被0、NH、C0或SO2替代。
4.根据权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物，其中 L2不存在或表示具有1-4个C原子的直链或支链亚烷基。
5.根据权利要求1-4中的一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中 R表示H或具有1-4个C原子的直链或支链烷基。
6.根据权利要求1-5中的一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中 R1 表示H。
7.根据权利要求1-6中的一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中 R2 表不Ho
8.根据权利要求1-7中的一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中 R3表示H或具有1-4个C原子的直链或支链烷基且其中一个CH2基团可被O替代。
9.根据权利要求1-8中的一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中A1表示N或CR1, A2表示N或CR2， A3、A4、A5、A6 表示 CR3, X不存在或表示具有1-4个C原子的直链或支链亚烷基， 且其中一个CH2基团可被0、NH、C0或SO2替代， L2不存在或表示具有1-4个C原子的直链或支链亚烷基， R表示H或具有1-4个C原子的直链或支链烷基， R1表示H, R2表示H， R3表示H或具有1-4个C原子的直链或支链烷基且其中一个CH2基团可被O替代。
10.选自下述的根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物 ^ι编号I名称~4-(2，3-二氢吲哚-1-基)-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)喹唑啉~4-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)喹唑啉 1~(3，4_ 二氢-2H-喹啉-1-基)-6_(lH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)喹唑啉1~(3，4_ 二氢-1H-异喹啉-2-基)-6_ (2-甲基-3H-咪唑并[4，5~b]吡啶_6_基)喹唑啉1~(3，4_ 二氢-2H-喹啉-1-基)-6_ (2-甲基-3H-咪唑并[4，5~b]吡啶_6_基)喹唑啉~4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)吡啶并[3，2_d]嘧啶~4-(6,7-二甲氧基_3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6_(lH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)吡啶并[3，2_d]嘧啶~4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6_ (2-甲基_3H_咪唑并[4，5_b]吡啶_6_基)吡啶并[3，2_d]嘧啶~4-(6,7-二甲氧基_3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-(2-甲基_3H_咪唑并[4，5_b]吡啶_6_基)吡啶并[3，2_d]嘧啶~0νI~(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6_ (2-乙基-3H-咪唑并[4，5~b]吡啶_6_基)喹唑啉 4~(7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6_ (2-甲基_3H_咪唑并[4，5~b]吡啶_6_基)喹唑啉〃A12〃_4-[6- (2-甲基-3H-咪唑并[4，5~b]吡啶_6_基)喹唑啉-4-基]_3，4_ 二氢_2H_苯并[1，4]噁嗪_ ~[6~ (2-甲基-3H-咪唑并[4，5~b]吡啶-6-基)喹唑啉-4-基]_2，3~ 二氢_1Η_喹啉-4-酮
11.用于制备根据权利要求1-10所述的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于， a)使式II化合物，
12.药剂，其包含至少一种根据权利要求1-10所述的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或佐剂。
13.式I化合物，其用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾疾病、血小板聚集、癌症、精子能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
14.套盒(试剂盒)，其由下列的单独包装构成: (a)有效量的根据权利要求1-10中的一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物， 和 (b)有效量的其它药物活性成分。
全文摘要
式I化合物是PI3K抑制剂，且尤其可以用于治疗自身免疫疾病、炎症、心血管疾病、神经变性疾病和肿瘤，其中R、X、L2和A1-A6具有在权利要求1中指出的含义。
文档编号C07D471/04GK103153997SQ201180050876
公开日2013年6月12日 申请日期2011年9月22日 优先权日2010年10月26日
发明者M.克莱因 申请人:默克专利股份公司