专利名称：制备纳曲酮的方法
技术领域：
本发明涉及由去甲羟吗啡酮[4，5-α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮通过与环丙基甲基卤化物烷基化制备纳曲酮[17-(环丙基甲基)-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基-吗啡喃-6-酮]的改进方法。
背景技术：
纳美芬是已知的阿片受体拮抗剂，其能够抑制给予的阿片激动剂和衍生自阿片系统的内源性激动剂的药理作用。纳美芬作为拮抗剂的临床作用源自其迅速(和选择性)的逆转这些阿片激动剂效果的能力，包括频繁观察到的在中枢神经系统和呼吸系统中的抑制。纳美芬首先以盐酸盐的形式开发用于管理酒精依赖，其中当患者经历渴望饮酒时，服用10到40mg的剂量已经显示良好的效果(Karhuvaara等,Al coho 1.Clin.Exp.Res.,(2007)，第31卷N0.7.第1179-1187页)。另外，也已经研究出纳美芬用于治疗其他成瘾如病理性赌博和购物成瘾。在这些开发项目中测试药物时，已经使用纳美芬，如以注射液的形式(Revex )。纳美芬是鸦片衍生物，结构上与鸦片拮抗剂纳曲酮非常相似。相比于纳曲酮，纳美芬的优点包括更长的半衰期，更好的口服生物利用度且没有观察到肝脏毒性。纳美芬可由纳曲酮通过维蒂希反应制备。由纳曲酮通过维蒂希反应制备纳美芬的方法已经记载于 Hanh 等(J.Med.Chem.，18, 259-262 (1975)，Mallinckrodt (US4，751，307)，Meltzner 等(美国专利 N0.4，535，157)和 H.Lundbeck 的(W02010136039)。通过使用上述方法，获得纳美芬的游离碱，其接下来可使用常规方法转化为盐酸盐。纳曲酮可由去甲羟吗啡酮通过各种直接和间接的烷基化方法制备。一种方法是通过去甲羟吗啡酮与环丙基甲基溴直接烷基化。该方法已经以概括形式公开于Rice的WO91/05768 中。Sanof1-Avensis (W0 2008/034973)记载了获得产率为 88.6%的纳曲酮的方法，通过去甲羟吗啡酮盐酸盐与环丙基甲基溴在二甲基乙酰胺中，在碳酸氢钠存在下反应进行。Cilag(W0 2008/138605)记载了去甲羟吗啡酮与环丙基甲基溴在N-甲基-吡咯烷酮中，在碳酸氢钠存在下的N-烷基化反应。Mallinckrodt (W0 2010/039209)记载了去甲羟吗啡酮与环丙基甲基溴在质子溶剂存在下的N-烷基化。W02010/039209中的实施方案记载了加入水/异丙醇或乙醇作为质子溶剂。本领域需要改进制备高纯度纳曲酮的方法和/或发现制备纳曲酮的替代方法。尤其是需要容易适用于工业规模的方法。发明概述本发明涉及由去甲羟吗啡酮[4，5-0-环 氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6_酮]，通过去甲羟吗啡酮与环丙基甲基卤化物在N-乙基-2-吡咯烷酮中的烷基化制备纳曲酮[17-(环丙基甲基)-4，5 α -环氧-3，14- 二羟基-吗啡喃_6_酮]的改进方法，如下方案I所示。
权利要求
1.制备纳曲酮的方法，其包括在N-乙基2-吡咯烷酮存在下使去甲羟吗啡酮与环丙基甲基卤化物反应。
2.根据权利要求I的方法，其中该反应在酸清除剂存在下发生。
3.根据权利要求2的方法，其中该酸清除剂为无机碱或有机碱或其混合物。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中该环丙基甲基卤化物为环丙基甲基溴。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中在与环丙基甲基卤化物反应前，将去甲羟吗啡酮与N-乙基-2-吡咯烷酮及非质子溶剂混合，之后浓缩去甲羟吗啡酮、N-乙基-2-吡咯烷酮与非质子溶剂的混合物。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中N-乙基-2-吡咯烷酮以相对于去甲羟吗啡酮的重量比为O. 5 : I至10 : I的重量使用。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中去甲羟吗啡酮与酸清除剂之间的摩尔关系为约I : O. 5至约I : 2。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中去甲羟吗啡酮与环丙基甲基卤化物之间的摩尔关系为约I : I至约I : 2。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中该反应温度在约30-100°C范围内。
10.根据权利要求9的方法，其中该反应温度在约50-70°C范围内，如在50-55°C或55-60 °C 或 60-65 °C 或 65-70 °C 范围内。
11.根据权利要求ι- ο任一项的方法，其中所形成的纳曲酮通过包含以下步骤的方法分离 a)将该反应混合物与酸混合； b)浓缩该反应混合物； c)将该所得混合物与水混合； d)任选地将该反应混合物与酸混合； e)任选地采用活性炭处理该混合物； f)将该所得混合物与碱混合； g)分离该所得固体； h)任选地将该固体悬浮于水中，与酸混合，随后与碱混合，且随后分离该所得固体； i)干燥该固体。
12.制备纳美芬的方法，其包括以下步骤 i)通过根据权利要求1-11任一项的方法制备纳曲酮； )任选地通过维蒂希反应将该获自i)的纳曲酮进一步处理为纳美芬。
13.根据权利要求12的方法，其包含下述后续步骤 iii)以药学上可接受的盐形式沉淀纳美芬； iv)任选地纯化所得纳美芬盐。
14.由根据权利要求1-11任一项的方法直接获得的纳曲酮。
15.由根据权利要求12-13任一项的方法直接获得的纳美芬。
全文摘要
本发明涉及由去甲羟吗啡酮[4，5-α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮]通过与环丙基甲基卤化物烷基化制备纳曲酮[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮]的改进方法。
文档编号C07D489/08GK103237804SQ201180053349
公开日2013年8月7日 申请日期2011年11月4日 优先权日2010年11月5日
发明者C·德法维里, F·A·M·胡贝尔, M·施蒂瓦内洛 申请人:H.隆德贝克有限公司