专利名称：作为CaSR活性化合物的被取代的环戊基-氮杂苯类的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的钙敏感受体-活性化合物、用于治疗法中的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗疾病的方法和所述化合物在制备药物中的应用。
背景技术：
钙敏感受体(CaSR)为G-蛋白偶联受体(GPCR)，它可以通过激活磷脂酶C传导信号，增加1，4，5-三磷酸肌醇酯和胞质钙的水平。CaSR属于GPCR家族的C亚族，它也包括谷氨酸、Y-氨基丁酸(GABA)、信息素和气味剂受体，它们均具有非常大的细胞外域。该域具有高度负电荷，与钙的结合以及其它携阳电荷的分子有关。CaSR存在于甲状旁腺中，但在脑、肠、垂体、甲状腺、骨组织和肾中也有发现[Brown, E.M.1丐敏感受体(Calcium-SensingReceptor)。矿物质代谢的代谢性骨疾病和病症之入门第五版(Primer of the MetabolicBone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism Fifth Edition),2003, AmericanSociety for Bone an d Mineral Research,第 17章，第 111 页；Drueke, T.E.Nephrol DialTransplant(2004) 19, v20-v26]。钙敏感受体(CaSR)检测细胞外钙浓度的改变，并起始该细胞的功能应答，这是甲状旁腺激素(PTH)的分泌的一种调节。PTH的分泌通过作用于多种细胞(诸如骨细胞和肾细胞)而增加细胞外钙离子浓度，且细胞外钙离子浓度通过作用于甲状旁腺细胞反过来抑制PTH的分泌。钙离子浓度和PTH水平之间的互反关系是钙稳态维持的重要机制。拟钙剂的活性与其产生或诱导生物学响应的性能相符合，这可以通过细胞外钙离子(Ca2'和细胞外镁离子(Mg2'的浓度的变化观察到。(Ca2+) e和(Mg2+) e离子在机体内通过调节多种机体关键作用所依赖的钙稳态而具有重要作用。因此，低钙血症和高钙血症(也就是其中(Ca2+)e离子低于或高于平均阈值的疾病)对多种功能具有重要作用，例如心脏、肾或肠功能。它们强烈地影响了中枢神经系统(Chattopadhyay 等，Endocr.Review,第 17 卷，4，第 289-307 页(1996))。已有证据显示，在毫摩尔浓度范围内的Ca2+和Mg2+离子(还有Ba2+离子)能够刺激CaSRs。CaSRs的活化能够在脑内诱导β _淀粉样肽类，它与神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)有关(Ye 等，J.Neurosc1.，47，第 547-554 页，Res.1997)。CaSR活性的异常与生物学疾病有关，例如原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症、心血管疾病、胃肠疾病、内分泌疾病和神经退行性疾病或其中(Ca2+) e离子异常高的某些癌症。原发性甲状旁腺功能亢进(原发性HPT)特征为PTH和血清钙的水平升高，通常甲状旁腺的腺瘤由引起。其可以导致骨痛和过度骨吸收。继发性甲状旁腺功能亢进(继发性HPT)经常出现于肾功能减弱的患者，且特征为PTH水平升高。潜在原因是复杂的，但将维生素D转化为骨化三醇的能力降低和磷水平升高在继发性HPT的发展中起显著的作用。如果不及时治疗，继发性HPT的临床表现包括骨和关节痛及肢体畸形[Harrington, P.E.和Fotsch, C.韩敏感受体激活剂:拟 丐剂(Calcium Sensing Receptor Activators:Calcimimetics).Current MedicinalChemistry, 2007，14，3027-3034]。肾功能降低或肾衰也伴有肾性骨营养不良，例如纤维性骨炎、骨软化、无动力性骨疾病或骨质疏松症。这些障碍的特征在于高或低的骨代谢。骨质疏松症为多因素疾病，它尤其与年龄和性别有关。尽管绝经期女性受到非常大的影响，但是骨质疏松症在老年男性中同样日益严重，而且到目前为止尚无最佳的治疗方法。其社会成本在未来几年中会更为严重，特别是由于预期寿命越来越长。骨质疏松症目前采用雌激素、降钙素或双膦酸盐治疗，它们能够防止骨吸收而不会刺激骨生长。最近的数据表明，PTH或其衍生物的间歇性增加能够有效地治疗骨质疏松症，通过刺激骨形成使其能够重塑骨结构(Whitfield等，Drugs&Aging，15(2)第117-129页(1999))。尽管PTH激素的使用具有很严重的问题，例如注射的途径问题，并且最近在人类临床试验中观察到肿瘤的出现，但是用于治疗骨质疏松症的这种新疗法似乎是非常有益的。内源性PTH的间歇性分泌可以通过阻断钙敏感受体而获得。采用CaSR激动剂阻断PTH的分泌导致随后出现的PTH的快速增加(反弹效应)，这对于骨质疏松症的治疗而言是有益的。具有活化CaSR作用的化合物(CaSR激动剂)，即选择性作用于CaSR以模拟或强化Ca2+作用的化合物，被称为拟钙剂(calcimimetic)。另一方面，具有对CaSR的拮抗效应的化合物(CaSR拮抗剂，即抑制或禁止Ca2+作用的化合物)被称为钙阻滞剂(calcilytic)。近来已发现钙敏感受体是开发新的治疗法的有效的靶点，诸如使用拟钙剂治疗腹 写。[Osigweh 等，J American Coll.0f Surgeons,第 201 卷，第 3 期，增补 1，2005 年 9月，第17页]已显示拟钙剂可在商业上用于甲状旁腺功能亢进(HPT)的治疗:可商购拟钙剂化合物 Cinacaket [Balfour, J.A.B.等人.Drugs (2005)65 (2) ,271-281 ;Linberg 等人.J.Am.Soc.Nephrol(2005)，16，800-807，Clinical Therapeutics (2005)，27 (11)，1725-1751]用于治疗进行透析的慢性肾脏疾病患者中的继发性HPT及甲状旁腺腺癌患者中的原发性HPT。因此，在人类中钙敏感受体(CaSR)的激活剂的概念验证已完成，且已充分建立临床相关性。 其它的拟钙剂化合物例如在W002/059102、W098/001417、W005/065050、W005/34928、W003/099814, W003/099776, W000/21910、W001/34562、W001/090069,W097/41090.US6, 001，884、W096/12697、EP1203761、W095/11221、W093/04373、EP1281702、W002/12181、W004/56365、W004/069793, W004/094362, US2004242602、W004/106280,W004/106295、W004/106296, W005/068433, W005/115975、EP1757582、W02009/051718,W02008/019690, W02009/065406 和 W02010/021351 中述及。发明概述本发明的新的化合物为调节剂，例如人钙敏感受体(CaSR)的激活剂或激动剂，且因此可用于治疗或预防多种涉及CaSR活性调节的疾病或生理学障碍。因此，本发明涉及通式I的化合物以及其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或水合物
权利要求
1.通式I的化合物及其立体异构体或可药用盐
2.依据权利要求1的化合物，其由式Ia或Ib表示
3.权利要求1或2的的化合物依据，其中R1表示甲基。
4.依据权利要求1-3中任意一项的的化合物，其中X表示-CH-。
5.依据权利要求1-3中任意一项的的化合物，其中X表示氮原子。
6.依据权利要求1-5中任意一项的的化合物，其中Ar表示苯基，其被一个或多个、相同的或不同的独立地选自氟、氯、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
7.依据权利要求6的化合物，其中Ar表示4-氟-3-甲氧基苯基。
8.依据权利要求1-5中任意一项的的化合物，其中Ar表示萘基或苯并间二氧杂环戊烯基。
9.依据权利要求1-8中任意一项的的化合物，其中R3表示氢。
10.依据权利要求1-8中任意一项的的化合物，其中R2和R3与它们所连接的邻位的氮原子一起形成6-元的CV5杂环烷基，其包含I或2个选自O和N的杂原子，所述CV5杂环烷基任选地被氧代、-NH2> -S(O)2NH2、-S(O)2CH3、羟基、卤素、三氟甲基、Cm烷基、C1^6烷基羰基、C^6烷氧基、氨基CV6烷基或CV6烷基氨基所取代。
11.依据权利要求10的化合物，其中R2和R3与它们所连接的邻位的氮原子一起形成6-元的C4_5杂环烷基，其包含I或2个选自O和N的杂原子，所述C4_5杂环任选地被氧代、-NH2、轻基C2_4烷 基、-S (O) 2CH3或甲基羰基所取代。
12.依据权利要求11的化合物，其中所述杂环烷基表示哌啶基、氨基哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、吗啉基、氧代哌嗪基、甲基羰基哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、羟基乙基哌嗪基或哌嗪基。
13.依据权利要求1-9中任意一项的的化合物，其中R2表示氨基C2_4烷基、CV4烷基、c2_4链烯基、羟基c2_4烷基、Ch烷基氨基C2_4烷基、C1^6烷基羰基、C1^4烷基氨基羰基、CV3烧基横酸基C4_5杂环烧基、氣基横酸基CV4烧基、甲基横酸基氣基C2_4烧基、C4_5杂环烧基或C4_5杂环烷基羰基，其中所述CV4烷基、c2_4链烯基、羟基c2_4烷基、CV4烷基氨基c2_4烷基、CV4烷基氨基羰基、Cu杂环烷基或c4_5杂环烷基羰基任选地被一个或多个选自羟基、-S (O) 2NH2、-S (O) 2CH3或-NH2的取代基进一步取代；
14.依据权利要求13的化合物，其中R2表示羟基乙基氨基乙基、羟基丙基氨基乙基、氨基乙基、喊淀基擬基、氣基横酸基乙基、氣基横酸基丙基、甲基擬基、_■轻基丙基、轻基乙基、甲基磺酰基氨基乙基、甲基磺酰基哌啶基或哌啶基。
15.依据权利要求1或2的化合物，其中R1是甲基，Ar是4-氟-3-甲氧基苯基，R3是氧，且X是_ CH2-。
16.依据权利要求1-15中任意一项的的化合物,其选自: 2-[2- [ [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1-(1-萘基)乙基]氨基]环戍基]~2~卩比唳基]氨基]乙基氨基]乙醇；三甲酸盐(化合物101)， 1-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]_2_吡啶基]哌啶-4-胺(化合物102)， N- [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1-(1-萘基)乙基]氨基]环戍基]~2~ 批P定基]乙-1, 2- 二胺(化合物103)， N-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]_2_吡啶基]哌啶-4-甲酰胺(化合物104)， (15，3幻4-[(110-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-吗啉代-3-吡啶基)环戊胺(化合物105)， (IS, 3R) -N- [ (IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3- (6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)环戊胺(化合物106)， 5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-(4-哌啶基)吡啶-2-胺(化合物107)， 3-[[5-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]-2_批啶基]氨基]丙-1-磺酰胺(化合物108)， 4-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]_2_吡啶基]哌嗪-2-酮(化合物109)， 2-[2- [ [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]-2-吡啶基]氨基]-乙基氨基]乙醇；二盐酸盐(化合物110)， 3-[2- [ [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]-2-吡啶基]氨基]-乙基氨基]丙-1-醇(化合物111)， 5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡啶-2-胺(化合物112)， 2-[ [5-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]-2_批啶基]氨基]-乙磺酰胺(化合物113)， 2-[[5-[ (IR, 3S)-3-[[ (IR)-1-(1, 3-苯并间二氧杂环戍烯-4-基)乙基]氨基]环戍基]-2-吡啶基]氨基]-乙磺酰胺(化合物114)， 3-[[5-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]-2_批啶基]氨基]丙-1，2- 二醇(化合物115)， 1-[4-[5- [ (IR, 3S) -3- [[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(化合物116)， 4-[5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (3-乙氧基苯基)乙基]氨基]环戍基]~2~卩比唳基]哌嗪-2-酮(化合物117)， (1S，3R)-N-[(1R)-1_(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3_[6-(4_甲基磺酰基哌嗪-1-基)-3_吡啶基]环戊胺；二盐酸盐(化合物118)， 2-[[5-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]-2_批啶基]氨基]乙醇(化合物119)， 2- [2- [ [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]-2-吡啶基]氨基]乙基氨基]乙醇；三甲酸盐(化合物120)， 2- [ [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1-(3-氯苯基)乙基]氨基]环戍基]~2~卩比唳基]氨基]乙磺酰胺(化合物121)， 2-[2-[ [5-[ (IR, 3S)-3_[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]环戍基]卩密唳~2~基]氨基]乙基氨基]乙醇(化合物122)， N-[2-[[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙基]甲磺酰胺(化合物123)， 2-[4-[5-[(IR ，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙醇(化合物124)，2-[[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙磺酰胺(化合物125)， 4-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮(化合物126)， 1-[4-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酮；甲酸盐(化合物127)或 N-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-环戊基]_2_吡啶基]乙酰胺(化合物128)。
17.在治疗法中用作药物药物的依据权利要求1-16中任意一项的的化合物。
18.用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱相关的生理学障碍或疾病的依据权利要求1-16中任意一项的的化合物。
19.药物组合物，其包含依据权利要求1-16中任意一项的的化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用介质或赋形剂。
20.预防、治疗或改善甲状旁腺腺癌、甲状旁腺腺瘤、原发性甲状旁腺增生、心脏、肾脏或肠功能障碍、中枢神经系统疾病、慢性肾衰竭、慢性肾脏疾病、多囊性肾病变、足状突细胞相关疾病、原发性甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进、三发性甲状旁腺功能亢进、贫血、心血管疾病、肾性骨营养不良、纤维性骨炎、无动力性骨疾病、骨质疏松症、 类固醇诱导的骨质疏松症、老年性骨质疏松症、绝经期后骨质疏松症、骨软化及相关骨疾病、肾移植后骨质流失、 心血管疾病、胃肠疾病、内分泌和神经变性疾病、癌症、阿尔茨海默病、IBS、IBD、同化不良、营养不良、肠能动性异常、诸如腹泻、血管钙化、钙稳态异常、高钙血症或肾性骨病的方法，所述方法包括向有需要的患者的施用有效量的依据权利要求1-16中任意一项的化合物，所述化合物任选与活性维生素-D留醇或维生素-D衍生物组合使用或者以其作为补充，所述活性维生素-D留醇或维生素-D衍生物诸如Ι-α -羟基维生素D3、维生素D2、维生素D3、25-羟基维生素D3、1- α -25- 二羟基维生素D3，或者任选与磷酸盐结合剂、雌激素、降钙素或双膦酸盐组合使用或以其作为补充。
21.选自以下的化合物: (3R)-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊酮(中间体1)， (3R)-3-(6-氯-3-吡啶基)环戊酮(中间体2)， (3R) -3- (6-碘-3-吡啶基)环戊酮(中间体3)， (15，3幻4-[(11 )-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺(中间体4)， (IS, 3R) -N-[(IR)-1-(I, 3-苯并间二氧杂环戍烯-4-基)乙基]-3-(6-氟-3-卩比唳基)环戊胺(中间体5)， (IS, 3R)-N-[(1R)-1_(3-氯苯基)乙基]-3-(6-氟-3-卩比唳基)环戍胺(中间体6)， (lS，3R)-N-[(lR)-l-(3-乙氧基苯基)乙基]_3_ (6-氟-3-吡啶基)环戊胺(中间体 7), (1S，3R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-N-[(IR)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺(中间体8)， (1S，3R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-N-[(IR)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺(中间体9)， (15，3幻4-[(11 )-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-碘-3-吡啶基)环戊胺(中间体10)， (3R)-3-(2-甲硫基嘧啶-5-基)环戊酮(中间体11)， (3R)-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)环戊酮(中间体12)， (IS, 3R) -N-[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]_3_ (2-甲基磺酰基嘧啶_5_基)环戊胺(中间体13)，或 (lS，3R)-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)-N-[(IR)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺(中间体 14) 。
全文摘要
本发明涉及通式I的化合物(式[I])，它们作为钙受体-活性化合物在预防、治疗或改善与CaSR活性异常有关的生理学障碍或疾病、诸如甲状旁腺功能亢进中的用途，包含所述化合物的药物组合物，和使用所述化合物治疗疾病的的方法。
文档编号C07D401/12GK103228629SQ201180056922
公开日2013年7月31日 申请日期2011年11月21日 优先权日2010年11月26日
发明者K·曼森, L·K·A·布莱尔 申请人:利奥制药有限公司