作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基三唑衍生物的制作方法
【专利摘要】式(I)的化合物涉及用于治疗炎症和自身免疫性疾病。
【专利说明】作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基三唑衍
生物
[0001]本发明提供作为IRAK抑制剂的式(I)的吲唑基三唑衍生物、以及它们在治疗癌症和与IRAK过度表达有关的其他疾病(例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎)中的应用。
[0002]背景
[0003]激酶催化蛋白质、脂类、糖类、核苷类和其他细胞代谢产物的磷酸化，并且在真核细胞生理学的所有方面发挥关键作用。特别是，蛋白激酶和脂类激酶参与响应于细胞外介质或刺激(例如生长因子、细 胞因子或趋化因子)来控制细胞的活化、生长、分化和生存的信号转导事件。一般而言，蛋白激酶被分类成两组，优先地磷酸化酪氨酸残基的组以及优先地磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的组。
[0004]激酶是抗炎药开发的重要治疗靶点(Cohen，2009年.Current Opinion in CellBiology21, 1-8)，例如涉及适应性免疫应答和天然免疫应答的和谐结合的的激酶。令人特别感兴趣的激酶靶点是IRAK家族的成员。
[0005]白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)关键地涉及对控制炎症的细胞内信号转导网络的调节(Ringwood和Li，2008年.Cytokine42，1-7)。IRAK在许多细胞类型中得到表达并且可以介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(TLR))的信号。IRAK4被认为是在白细胞介素-1(IL-1)受体和除TLR3外的所有toll样受体(TLR)的下游被活化的最初蛋白激酶，并且通过IRAKI的快速活化和IRAK2的较慢活化而在先天免疫系统中启动信号转导。IRAKI是首先通过对与IL-1I型受体共同免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生物化学纯化而确认(Cao等人，1996年.Science271 (5252):1128-31)。IRAK2是通过在人表达序列标签(EST)数据库搜索与IRAKI同源的序列而得到确认(Muzio等人，1997年.Science278 (5343): 1612-5)。IRAK3 (也称为IRAKM)是使用对具有通过筛选人植物凝集素活化外周血白细胞(PBL) CDNA库而发现与IRAKI显著同源性的多肽进行编码的小鼠EST 序列而得到确认(Wesche 等人，1999.J.Biol.Chem.274(27): 19403-10)。IRAK4 是利用IRAK样序列的数据库搜索和通用cDNA库的PCR而确认(Li等人，2002年.Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99(8):5567-5572)。
[0006]表达IRAK4的催化无活性突变体而不是野生型激酶的小鼠对由若干TLR激动剂所引发腐败性休克完全耐受，并且它们在对IL-1的响应中受损害。由于遗传缺陷而缺乏IRAK4活性的儿童易发生由脓生成菌所引起的复发感染。IRAK-依赖性TLR和IL-1R似乎对于针对一些脓生成菌的儿童免疫力是至关重要的，但在针对成年人大部分感染的保护性免疫中却发挥多余的作用。因此，IRAK4抑制剂可用于治疗成年人的慢性炎症性疾病，并且不使他们对细菌和病毒感染太敏感(Cohen，2009年.CurrentOpinion in CellBiology21, 1-8)。先已开发强效 IRAK4 抑制剂(Buckley 等人，2008 年.Bioorg MedChem Lett.18 (12): 3656-60)。IRAKI 对于 IRF7 的 TLR7 介导和 TLR9 介导活化和干扰素-a (IFN- α )的生成是必不可少的，这表明IRAKI抑制剂可用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗。IRAK2在IRAK4的下游被活化并且在促炎性细胞因子生成中发挥作用。因此，IRAK2抑制剂可用于炎症性疾病。
【发明内容】
[0007]根据本发明的一个方面，提供式(I)的化合物。
[0008]根据本发明的另一方面，提供适用于治疗和/或预防与IRAK有关的疾病的式(I)的化合物。
[0009]根据本发明的另一方面，提供能够调节(特别是抑制)IRAK在哺乳动物(特别是人)疾病状态中的活性或功能的化合物。
[0010]根据本发明的另一方面，提供用于治疗和/或预防疾病的方法，该疾病是选自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、过敏反应、哮喘、胰腺炎、多器官功能衰竭、肾脏病、血小板聚集、癌症、移植、精子活力、红细胞缺乏、移植物排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血性病症。
[0011]根据另一方面，本发明提供相对其他亚型对IRAK-4和/或IRAK-1具有选择性的式⑴的化合物。
[0012]根据本发明的另一方面，提供一种包含至少一个式(I)的化合物、优选地连同免疫调节剂的试剂盒或套组(set)。优选地，该试剂盒由以下单独的包装所组成:
[0013](a)有效量的式(I)的化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物；以及
[0014](b)有效量的另一种药物活性成分。
[0015]根据本发明的另一方面，提供一种用于合成式(I)及相关式的化合物的方法。 [0016]发明详述
[0017]在一个实施方案，本发明提供式(I)的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比率的混合物，
[0018]
【权利要求】
1.一种式(I)的化合物
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中基团Q-E-R3表示下列基团之一:
3.如权利要求1或2所述的式⑴的化合物，其中R1表示H、Hal、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、或者以下基团之一:
4.如权利要求1至3所述的式(I)的化合物，其中所述化合物是选自下组:
5.用作药物的式(I)的化合物:
6.如权利要求5所述的化合物，用于治疗或预防炎症性疾病、自体免疫疾病、癌症或多发性硬化症及相关疾病。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述自体免疫性疾病是选自哮喘、类风湿关节炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、白塞氏病、腹腔病、转谷氨酰胺酶I抗体、南美洲锥虫病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、I型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、格林_巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎氏病、IgA肾病、原发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、混合性结缔组织病、硬斑病、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿关节炎、精神分裂症、硬皮病、舍格林氏综合征、僵人综合征、全身性硬化病、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白癫风、韦格纳肉芽肿病。
8.如权利要求6所述的化合物，其中所述疾病是选自类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊椎炎、骨质疏松、全身性硬化病、多发性硬化症、银屑病、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白D血症和周期性发热综合征、Cryopyrin相关周期性综合征、施尼茨勒综合征、全身型幼年特发性关节炎、成人型斯蒂尔病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、腹腔病、DIRA(IL-1受体拮抗剂缺乏)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、癌症。
9.如权利要求6所述的化合物，其中所述疾病是选自类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、全身性红斑狼疮。
10.如权利要求1所述的式⑴的化合物，用于预防和/或治疗与IRAK过度表达相关的疾病。
11.一种套组，所述套组是由以下单独的包所组成:(a)有效量的式(I)的化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物和立体异构体，包括所有比率的它们放入混合物，以及(b)有效量的另一种药物活性成分。
12.一种药物组合物，含有至少一种如权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其另外含有至少一种其它的用于治疗炎症性疾病或免疫疾病的药物。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中另外含有至少一种其它的免疫调节剂。
15.用于制备如权利要求1至4所述的式(I)的化合物的方法，包括:使化合物II与式(III)的化合物反应的步骤，
【文档编号】C07D403/14GK103429585SQ201180061368
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2011年12月16日 优先权日:2010年12月20日
【发明者】C.若朗-勒布伦, S.克罗西格纳尼, J.多拜斯, T.格里皮-瓦洛顿, A.普雷特 申请人:默克雪兰诺股份有限公司